射頻消融治療在EGFR-TKI治療后緩慢進展的非小細胞肺癌患者中的臨床應用

陳卓 何海艷 袁瑞凡 金杰 沈為光 丁文彬

肺癌目前是世界范圍內導致癌癥相關死亡的最主要疾病。隨著腫瘤分子生物學技術的發展，針對基因突變的一些靶向藥物被用于肺癌的精準治療。其中EGFR突變是最常見的基因突變。和化療相比，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EFGR-TKI)在治療EGFR敏感突變的患者中，顯示出顯著的療效，已成為該類患者的一線治療方案[1]。但遺憾的是大部分患者在治療后會出現獲得性耐藥致疾病進展。對于EGFR-TKI治療后疾病進展可分為三種模式：快速進展、緩慢進展及局部進展。局部射頻消融在緩慢進展型患者中的臨床療效目前還不明確。本研究通過回顧性分析比較局部射頻消融治療聯合原EGFR-TKI治療及化療、第三代EGFR-TKI治療在緩慢進展患者中的療效差異，探討局部射頻消融治療聯合原EGFR-TKI治療在EGFR-TKI治療后緩慢進展的非小細胞肺癌中的臨床價值。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2015年1月至2019年12月在南通市第一人民醫院介入科及呼吸科住院治療的EGFR基因突變的ⅢB期及IV期非小細胞肺癌患者，所有患者一線接受吉非替尼或厄洛替尼靶向治療。對于在隨訪過程中出現緩慢進展的患者(疾病控制時間≧6個月，與以往評估相比，腫瘤負荷無明顯增加，非靶病灶進展評分≤2分，癥狀評分≤1分。其中非靶病灶進展評分，包括原有非靶病灶的進展；胸腔內新發病灶進展；胸腔外新發病灶進展；新的惡性滲出進展，每項進展得分為1分)，所有患者均進行二次活檢行病理及基因檢測。分為射頻消融聯合原EGFR-TKI組和更換治療方案組，更換治療方案組中如出現T790M突變，更換為奧希替尼口服靶向治療，如無T790M突變則更換為培美曲塞聯合順鉑化療治療。排除標準：高齡、心肺功能差、肝腎功能不全及有凝血功能障礙者。

二、射頻消融方法

術前完善常規化驗：血常規、肝腎功能、電解質、凝血功能、肺腫瘤標志物，胸部CT(平掃+增強)、腹部CT(平掃+增強)、頭顱MRI、ECT等檢查。穿刺及消融具體步驟：①根據術前CT選擇穿刺體位(仰臥或俯臥)，預選穿刺區域放置定位條，CT掃描后結合術前增強CT腫瘤病灶特點、周圍組織結構關系，選擇適合穿刺點及穿刺路徑(避開肋骨、肩胛骨、大血管、肺大泡)；②以2%利多卡因局部浸潤麻醉，進針點做皮膚小切口，選擇RFA針(美國RITA公司，根據路徑深度選擇適合長度)，按事先測定的方向，進針到達腫瘤附近。再次CT掃描觀察射頻針針尖與腫瘤及周圍組織關系，適當調整繼續進針至瘤體，布開針極至包繞腫瘤(理想消融范圍包括腫瘤邊緣外0.5～1 cm)。③消融結束后再CT掃描，觀察腫瘤及周圍相關組織變化，有無氣胸、出血等并發癥。確定無異常送返病房，患者靜臥2 h。術后注意觀察呼吸、咳嗽、咳痰等情況，有再發氣胸、出血可能，適當抗炎、止血對癥處理。

三、隨訪

射頻消融組患者在射頻消融后4周復查胸部CT，以此為基線，以后每2個月復查一次，根據改良實體腫瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST1.1)判定近期療效。非射頻消融組患者每2月行胸部CT檢查，評估病灶大小。同時每6月復查頭顱及上腹部MR、骨ECT檢查評估肺外轉移情況。觀察腫瘤的無進展生存期(progression free survival, PFS)和總生存期 (overall survival, OS)。PFS1為初始靶向藥物治療至第一次疾病進展時間，PFS2為射頻消融、化療或奧希替尼治療后再次進展的時間。OS為診斷肺癌至最后一次隨訪或死亡時間。

四、統計學分析

結 果

一、三組患者臨床特征的比較

該研究共納入66例患者，其中23例患者接受射頻消融+原EGFR-TKI治療，19例接受奧希替尼治療，24例接受化療治療。所有的患者均為緩慢進展患者?；颊叩呐R床特征(見表1)。

表1 患者的臨床特征比較

二、三組患者PFS1、PFS2及OS的比較

患者平均隨訪時間為20.3月，在隨訪期間內23例射頻消融組患者中20例(87.0%，95%CI:0.721～1.018)患者出現進展，17例(73.9%，95%CI:0.545～0.933)死亡。19例奧希替尼組患者中15例(78.9%,95%CI:0.588～0.991)患者出現進展，12例(63.2%,95%CI:0.393～0.870)死亡。24例化療組中，22例(91.7%，95%CI:0.797～1.036)患者出現進展，19例(79.2%,95%CI:0.616～0.967)死亡。PFS1在三組患者中差別無統計學意義(10.01±2.15 VS 11.21±2.25 VS 10.95±1.46,P>0.05)(見圖1)。射頻消融組PFS2為(6.73±1.81)月，奧希替尼組PFS2為(10.63±2.21)月，化療組(4.54±1.41)月，Log Rank(Mantel-cox)檢驗P<0.001。射頻消融組OS為(22.91±3.75)月，奧希替尼組OS為(25.42±4.64)月，化療組OS為(18.92±2.61)月，Log Rank(Mantel-cox)檢驗P<0.001(見圖2、圖3)。

圖1 三組患者PFS1的比較

圖2 三組患者PFS2的比較

圖3 三組患者總生存期的比較

三、影響患者生存時間因素分析

單因素分析顯示治療方式、PFS2、原發腫瘤的最長直徑、腫瘤最大直徑、ECOG評分、TNM分期、EGFR突變狀況，是影響患者OS的危險因素;將上述危險因素進行多因素Cox回歸分析，因變量為OS。分類變量賦值方式如下：1)治療方式：射頻消融組=1，奧希替尼組=2，化療組=3，并以射頻消融組為參照，進行啞變量設置；2)性別：男=1，女=0；3)年齡：年齡<60=0,年齡≥60=1；4)TNM分期：ⅢB期=1，Ⅳ期=0；5)原發腫瘤最長徑：原發腫瘤最長徑<3 cm=0,原發腫瘤最長徑≥3 cm=1;6)EGFR突變情況：19外顯子突變=1,21外顯子突變=0；7)吸煙狀況：吸煙=1，不吸煙=0。結果顯示治療方式、PFS2、ECOG 評分、TNM分期是影響患者生存時間的獨立危險因素(見表2)。

表2 影響患者生存時間的因素

四、不良反應及并發癥

射頻消融組主要的不良反應為氣胸(17.4%，4/23)，咯血(30.4%，7/23)，胸痛(8.7%，2/23)。所有的不良反應經對癥處理后均好轉。全組無因不良反應及并發癥而導致意外死亡事件發生。

討 論

肺癌的5年生存率仍低于15%，目前肺癌仍是威脅人類健康的重要問題[2]。EGFR基因突變是肺癌最常見的基因突變[3]。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EFGR-TKI)如吉非替尼、厄洛替尼等在治療EGFR敏感突變的患者中顯示出顯著的療效，被NCCN推薦為該類患者的一線治療方案[4]。但遺憾的是大部分患者在治療后9～14月內會出現獲得性耐藥。獲得性耐藥的機制包括繼發T790M突變，旁路信號通路的激活，上皮-間充質轉化及病理類型的轉化(如轉化為小細胞癌)等[5-6]。

對于EGFR-TKI耐藥后疾病進展，可分為三種模式：快速進展，緩慢進展及局部進展[7]?？焖龠M展型患者推薦進行二次活檢，如合并T790M突變的患者可選擇第三代EGFR-TKI奧希替尼進行治療。對于無T790M突變的患者，臨床上一般會選擇停用原EGFR-TKI轉為化療作為后續的治療方案。但是有研究表明對于緩慢進展無明顯全身癥狀的這部分患者，改變治療方案可能沒有必要。繼續使用原EGFR-TKI聯合局部治療可能能提供持續的臨床獲益。在ASPIRATION實驗中分析了207例接受厄洛替尼治療的EGFR突變陽性的非小細胞肺癌患者，結果發現在出現進展后繼續使用厄洛替尼治療，仍有3個月的PFS獲益[8]。許多回顧性的研究也支持耐藥后繼續原EGFR-TKI治療仍有潛在的獲益[9]。一些研究也表明局部治療包括轉移灶切除、放療、射頻消融等聯合原EGFR-TKI在部分進展的患者中顯示出良好的療效[10-11]。

射頻消融治療是在CT引導下的經皮熱消融技術，已廣泛用于原發性及繼發性實體腫瘤的治療[12]。近年來經皮熱消融治療在原發及繼發性肺部腫瘤的治療中，亦發揮重要作用[13]。腫瘤熱消融利用熱產生的生物學效應，直接導致病灶組織中的腫瘤細胞發生不可逆損傷或凝固性壞死。Li等研究發現在EGFR-TKI獲得性耐藥的患者中繼續使用EGFR-TKI聯合微波治療是有效的且安全的[14]。我們的研究也證實了通過物理的射頻消融治療減輕腫瘤的負荷，同時繼續聯合原來的靶向藥物治療可獲得6.7個月的PFS2，優于化療組的4.5個月?？偟腛S也較化療組提高了4個月。這可能和靶向藥物耐藥過程中出現腫瘤的異質性，部分腫瘤細胞可能仍對原靶向藥物敏感有關。值得注意的是本研究表明，和奧希替尼組相比，奧希替尼組PFS2及OS均優于射頻消融組。因此通過射頻消融進行“物理靶向”治療，再聯合EGFR-TKI進行“化學靶向”治療，可使部分無T790M突變的患者獲益。對于有T790M突變的患者建議更換為奧希替尼進行靶向治療。

熱消融和其他治療方式相比,有其獨特的優勢。熱消融的致死率及重大并發癥發生率分別為0.4%及9.8%[15]?？捎糜谟袊乐匦难芟到y疾病及肺功能較差的患者，并且可重復多次進行治療。我們的實驗也證實射頻消融治療是相對安全的。主要的并發癥為氣胸、咯血及胸痛，所有的并發癥經處理后均好轉，無重大并發癥及死亡病例。

多因素回歸分析顯示PFS2、ECOG評分及TNM分期和OS有關。PFS2較長的患者，OS也較長。體力狀況也影響治療效果的重要因素，患者的ECOG評分越低，OS越長。

綜上所述，在有EGFR基因突變的非小細胞肺癌患者中，一線使用EGFR-TKI靶向治療出現緩慢進展后，如果無T790M突變，可選擇局部射頻消融聯合原EGFR-TKI繼續治療，延長患者的PFS及OS。