脂肪組織在OSAHS致心血管系統(tǒng)損害機(jī)制的研究進(jìn)展

張翕珠 李利婷 高曉玲

概 述

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)指患者在夜間睡眠過程中反復(fù)出現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停和/或低通氣，導(dǎo)致慢性間歇性缺氧(Chronic intermittent hypoxia，CIH)、高碳酸血癥以及睡眠中斷，使機(jī)體發(fā)生一系列病理生理改變的臨床綜合征。慢性間歇性低氧是OSAHS引起心血管疾病的關(guān)鍵因素，通過興奮交感神經(jīng)、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、高凝狀態(tài)、內(nèi)皮功能紊亂、神經(jīng)內(nèi)分泌等機(jī)制促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓形成；還能通過改變心腔透壁壓力梯度，影響心室舒縮功能、心臟自律性和血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性[1-2]。

肥胖患者的脂肪組織通常伴有脂肪細(xì)胞體積的增大和功能障礙的發(fā)生，脂肪組織不僅以三酰甘油的形式儲(chǔ)存多余的熱量，也會(huì)通過分泌促炎因子、活性氧和激素，改變附著位置等參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[3]。間歇性缺氧環(huán)境下的脂肪組織比單純肥胖經(jīng)歷更加復(fù)雜的病理過程，因此了解OSAHS患者脂肪組織的變化，對(duì)防治心血管并發(fā)癥有重要意義。

OSASH脂肪組織結(jié)構(gòu)與功能改變

一、心外膜脂肪組織厚度增加

血管周圍脂肪組織(Perivascular adipose tissue，PVAT)緊貼血管壁，構(gòu)成了血管的整體層，它可以通過局部血管壁滋養(yǎng)血管來完成通信，也可以直接通過旁分泌的方式直接反饋到血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，分泌細(xì)胞因子來調(diào)控局部血管張力，穩(wěn)定血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)。PVAT分為外周血管周圍的脂肪組織和冠狀動(dòng)脈血管周圍的心外膜脂肪組織(Epicardial adipose tissue，EAT)[4]。心外膜脂肪組織(EAT)是圍繞心臟的一種很小但生物活性很強(qiáng)的異位脂肪庫。EAT釋放的促炎細(xì)胞因子、趨化因子和脂肪因子是動(dòng)脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵因素[5]。

Meta分析結(jié)果顯示OSAHS患者的EAT厚度高于非OSAHS患者，其厚度與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，增厚的原因可能與肥胖程度、脂代謝紊亂、交感興奮、激素調(diào)節(jié)有關(guān)[6]。心外膜脂肪對(duì)間歇性缺氧非常敏感，缺氧誘導(dǎo)因子-1α的過度表達(dá)使得心外膜脂肪組織纖維化、局部炎癥的增加，脂肪組織分解障礙[7]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)將血管周圍脂肪組織去除后阻止了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)一步發(fā)展[8]。

二、脂肪組織的衰老表型增加

衰老是一種自我傳播的機(jī)制，低氧環(huán)境中預(yù)先存在的衰老樣細(xì)胞可能通過直接細(xì)胞-細(xì)胞接觸或分泌衰老相關(guān)的外顯體和微囊泡，促進(jìn)鄰近細(xì)胞衰老，持續(xù)增加組織功能障礙和心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)[9]。研究發(fā)現(xiàn)心肌缺血再灌注可以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞群的細(xì)胞衰老，導(dǎo)致心肌受損和不良重構(gòu)。使用抗衰老藥物可以改善左心室功能，增加心肌血管化，減少瘢痕大小[10]。

間歇性缺氧可誘導(dǎo)人脂肪細(xì)胞衰老樣表型，OSAHS患者脂肪組織中衰老標(biāo)志物(γH2AX和p16核陽細(xì)胞)出現(xiàn)幾率明顯升高。其機(jī)制可能為間歇性缺氧(Intermittent hypoxia，IH)誘導(dǎo)線粒體功能障礙，使線粒體產(chǎn)生大量活性氧，損傷核DNA，導(dǎo)致細(xì)胞衰老[11-12]。一旦衰老表型觸發(fā)，即使行CPAP糾正缺氧，細(xì)胞仍然繼續(xù)受到損害，心血管的損傷會(huì)持續(xù)進(jìn)展。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)對(duì)OSAHS患者進(jìn)行了抗氧化藥物治療后，無論是否進(jìn)行CPAP治療，脂肪組織中衰老樣表型的細(xì)胞出現(xiàn)相同下降幅度。因此服用抗氧化藥物可能是治療低氧誘導(dǎo)的心血管疾病的新方法[12]。

三 、脂肪細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子增加

白色脂肪組織(White adipose tissue，WAT)是一個(gè)高度活躍的內(nèi)分泌器官，分泌多種細(xì)胞因子。其中分泌的促炎介質(zhì)可能是OSAHS引起心血管疾病的關(guān)鍵因子。

脂肪細(xì)胞對(duì)IH刺激的敏感性明顯高于其他細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，脂肪細(xì)胞在間歇性缺氧環(huán)境下，NF-κB DNA結(jié)合活性升高，結(jié)合活性與缺氧程度呈正比；HIF-1a(缺氧誘導(dǎo)因子-1α)、TNF-a、IL-6和IL-8的mRNA和表達(dá)水平顯著升高[13-14]。其中NF-κB是一個(gè)重要的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)因子，通過上調(diào)黏附分子表達(dá)、促進(jìn)巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞的形成、調(diào)節(jié)各類免疫細(xì)胞在斑塊中的比例和抗/促炎特性，參與了動(dòng)脈粥樣硬化各個(gè)階段的形成[15]。具有促進(jìn)血管生成、改善代謝紊亂作用的HIF-1a(缺氧誘導(dǎo)因子-1α)[16]在CIH環(huán)境中，下降到基線水平，失去其保護(hù)作用，這也可能是OSAHS導(dǎo)致動(dòng)脈硬化的機(jī)制之一[17]。

四、脂肪組織產(chǎn)生活性氧增加

活性氧(reactive oxygen species，ROS)作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的基底膜，通過損傷機(jī)體抗氧化系統(tǒng)，直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性和提高NF-κB活性，減少內(nèi)皮硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的合成，破壞內(nèi)皮細(xì)胞糖蛋白，造成內(nèi)皮功能障礙，ROS還可通過激活促凋亡途徑間接損傷細(xì)胞來驅(qū)動(dòng)動(dòng)脈硬化發(fā)展[18-19]。

在嚴(yán)重睡眠呼吸暫停的小鼠模型中，長時(shí)間暴露于間歇性缺氧會(huì)導(dǎo)致大量單核細(xì)胞向內(nèi)臟白色脂肪組織中遷移[17]。脂肪組織單核細(xì)胞的呼吸電子傳遞鏈結(jié)構(gòu)會(huì)產(chǎn)生變化，呼吸鏈Ⅰ和Ⅳ亞基表達(dá)升高，Ⅱ和Ⅲ亞基表達(dá)下降；由于細(xì)胞呼吸和電子傳輸亞基表達(dá)差異將導(dǎo)致內(nèi)臟白色脂肪組ROS產(chǎn)量顯著增加[20]。

五、脂肪組織分泌瘦素增加

瘦素是由脂肪組織分泌的激素，有研究證實(shí)瘦素除調(diào)節(jié)食物攝入作用外，還可通過興奮交感、增加炎癥反應(yīng)、產(chǎn)生活性氧和促炎因子導(dǎo)致血壓升高、粥樣斑塊不穩(wěn)定性增加[21-22]。

在排除肥胖干擾因素下，OSAHS患者的瘦素水平明顯升高[23]。瘦素可以刺激腦室旁核谷氨酸神經(jīng)元，緩慢增加谷氨酸能神經(jīng)元表達(dá)瘦素受體，并且投射到關(guān)鍵的前交感神經(jīng)中樞——延髓腹外側(cè)的髓質(zhì)，增強(qiáng)交感活性。當(dāng)瘦素濃度大于0.5ug/uL會(huì)顯著增加小鼠平均動(dòng)脈壓和心率。其次，瘦素受體還主要表達(dá)于促甲狀腺素釋放激素神經(jīng)元，其中一些也投射到交感神經(jīng)中樞，進(jìn)一步增強(qiáng)交感活性[22]。另有研究結(jié)果顯示，血清瘦素可能通過增加急性心肌梗死期間的炎癥反應(yīng)，降低血運(yùn)重建后的心肌再灌注水平[21]。

六、脂代謝紊亂

IH通過誘導(dǎo)交感神經(jīng)興奮上調(diào)激素敏感性脂肪酶活性并觸發(fā)脂肪分解、降低β-氧化、上調(diào)脂肪組織甘油三酯酶激活物等[24]，使游離脂肪酸增多；同時(shí)通過上調(diào)甾醇調(diào)節(jié)成分結(jié)合蛋白-1和硬脂酰輔酶a去飽和酶-1，將飽和脂肪酸轉(zhuǎn)化為單不飽和脂肪酸，使肝臟合成更多甘油三酯和膽固醇酯[25]。

在餐后，IH又延緩了脂類的清除。機(jī)制為1)通過HIF-1α上調(diào)血管素樣蛋白4的表達(dá)，抑制脂蛋白酯酶的活性[26]2)脂蛋白脂肪酶(Lipoprotein lipase，LPL)是脂蛋白血漿代謝的關(guān)鍵酶，IH通過升高皮質(zhì)醇和腎上腺素水平，降低LPL的活性[27]3)PPAR-α是一種核受體，參與調(diào)控包括LPL等脂質(zhì)代謝基因的轉(zhuǎn)錄活性，IH環(huán)境下，PPAR-α轉(zhuǎn)錄異常，LPL活性降低4)CD-36作為另一種被PPAR-α調(diào)節(jié)的因子，主要負(fù)責(zé)消耗細(xì)胞內(nèi)的游離脂肪酸，其作用亦被抑制[28]。

因此IH環(huán)境下脂類物質(zhì)生成增多和清除率下降，共同導(dǎo)致殘余脂質(zhì)過度堆積，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[25]。

CPAP治療后脂肪組織改變對(duì)心血管系統(tǒng)影響

一項(xiàng)meta分析顯示CPAP治療無法直接降低患者體重[29]。由于樣本量、設(shè)計(jì)的異質(zhì)性等因素，CPAP對(duì)脂代謝的影響的試驗(yàn)結(jié)果不一[25]。單獨(dú)的CPAP治療無法逆轉(zhuǎn)脂肪細(xì)胞中的衰老表型、改善氧化應(yīng)激和炎癥特征[30]或改變循環(huán)瘦素水平[31]，但有研究顯示，CPAP治療能減少心外膜脂肪厚度，表明其在降低OSAHS患者心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)方面具有潛在益處[32]。

小結(jié)與展望

脂肪組織是機(jī)體內(nèi)重要的代謝器官，在間歇性低氧環(huán)境中展現(xiàn)出更復(fù)雜的變化，其對(duì)心血管系統(tǒng)造成損害的機(jī)制主要是通過增加心外膜脂肪組織厚度、加速分泌各型促炎細(xì)胞因子和活性氧、誘導(dǎo)心肌細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞群的細(xì)胞衰老風(fēng)險(xiǎn)升高、增加瘦素分泌、促進(jìn)脂代謝紊亂等，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊不穩(wěn)定性增加、血壓升高、心肌重構(gòu)，是OSAHS致心血管疾病機(jī)制的重要補(bǔ)充。通過早期阻斷間歇性低氧下的脂肪組織病理生理改變，有望降低急性心血管事件發(fā)生率，改善血管內(nèi)皮功能，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，維持血液動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)。

由于前述單純CPAP治療后脂肪組織炎癥、氧化應(yīng)激水平以及脂代謝的改善效果不一，CPAP聯(lián)合調(diào)節(jié)脂代謝治療可能會(huì)有更好預(yù)后。已知部分藥物能夠改善脂肪組織炎癥、增加健康脂肪細(xì)胞表型的作用，如：利拉魯肽，能減少脂肪組織炎癥[33]，減輕巨噬細(xì)胞的促炎反應(yīng)，限制小鼠體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[34]。白藜蘆醇，可顯著降低IH誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞向內(nèi)臟白色脂肪組織的遷移。他汀類藥物，可能通過抑制大鼠NF-κB活性和活化蛋白激酶改善脂肪組織炎癥[35-36]。ω-3多不飽和脂肪酸也可以減輕白色脂肪組織炎癥、增加健康脂肪細(xì)胞表型[37]。目前還需設(shè)計(jì)更大規(guī)模的前瞻性研究，明確糾正間歇性低氧以及減輕脂肪組織負(fù)荷在OSAHS合并心血管疾病上的治療效果。