不同病理學類型肺腫瘤隨氣腔播散的最新研究進展

王貴實 張丁乾 李丙付 陳濤 袁鵬程 張雙林

氣腔播散的定義與爭議

肺癌是世界范圍最常見的惡性腫瘤之一，也是惡性腫瘤死亡的最主要原因之一。在中國，根據2019年發布的，2015年的中國的惡性腫瘤發病率的統計，中國于2015年共計新增新發惡性腫瘤患者392.9萬例，肺癌以78.7萬的數量位居全國惡性腫瘤發病首位，同時肺癌以導致63.1萬例患者死亡位居全國惡性腫瘤死亡首位[1]。因此，對于肺癌的研究進展對人民生活質量的提高有著十分重要的意義。傳統上，我們一般認為肺癌的浸潤方式有：1.腫瘤細胞非貼壁式生長，2.有間質浸潤，3.脈管或胸膜浸潤。[2]但隨著研究的深入，Kadota等[3]于2015年首次總結了自己往前對肺腺癌病例特征研究的結果，并提出并命名了“氣腔播散”(spread through air space，STAS)將其定義為：肺癌細胞經空氣擴散到周圍肺實質的肺泡腔隙。緊接著，同年世界衛生組織(WHO)將STAS納入了肺腺癌的浸潤方式。將其定義為：腫瘤細胞以微乳頭狀簇、實性癌巢或單個腫瘤細胞的形式出現在主腫瘤周邊的肺泡腔隙。[4]這預示著我們對肺癌的浸潤方式又有了更深入的了解。但是，這一結論并不是被所有人接受的[5]。一部分人認為這并不一定是一種新的傳播途徑，而是因為在標本切片過程中，癌細胞通過刀片的機械力，位置發生了變化，是一種人為現象。并且將這種方式命名為隨刀片傳播(Spread Through A Knife Surface，STAKS)。同樣的，在2019年的研究中，Song等[6]發現STAS陽性率在施行胸腔鏡的患者中明顯增加，這種發現可以解釋為因為將腫物從胸腔切口中取出時更易受到擠壓，從而使腫瘤松散位移，從而出現STAS的表象，而開放式手術，標本取出空間較大，所以造成腫瘤細胞松散移位的可能性較小。但作者們也都承認，這無法完全解釋STAS，但都相信STAS的發生率是被明顯高估了的。并且，現有的關于STAS研究的文獻對STAS發生的概率有較大的差異，也可能是在標本處理階段因為以上原因造成的結果的偏移。

不同病理學類型的肺癌與氣腔傳播的關系

肺腺癌：肺腺癌是最先被發現存在STAS的病理學類型，也是迄今為止研究最為充分的一種病理學類型。大多數研究表明，肺腺癌中STAS的發生率在1/3以上。而且，各項研究均表明STAS的發生概率和肺腺癌的組織學亞型有明顯的相關性。根據2015年世界衛生組織(WHO)有關肺腺癌的分類標準，浸潤性腺癌又可以分為一系列亞型：伏壁樣腺癌(Lep)、腺泡樣腺瘤(Aci)、乳頭狀腺癌(Pap)、微乳頭狀腺癌(MIP)、實體性腺癌(Sol)。[7]其中，微乳頭狀腺癌(MIP)與STAS的發生關聯性最大。[8-9]除此以外，大多數研究還認為STAS的發生還和性別、有吸煙史、胸膜侵襲，淋巴管侵襲，血管侵襲，腫瘤壞死、T分期，N分期，數字分期等相關。[3,8,10-12]，但也有相當一部分研究否認性別[3,12-13]、吸煙史[3,8,12]、T分期[14]、胸膜侵襲[13-14]、血管侵襲[13-14]與STAS的關聯性。

肺鱗癌：隨著人們發現肺腺癌的STAS，人們也開始對其它病理學類型的肺癌進行了一系列的研究。人們發現肺鱗癌同樣會發生STAS，肺鱗癌中STAS的發生率在30%～40%之間[15-16]。并且所有的肺鱗癌STAS類型均為實性腫瘤細胞巢。但是與肺腺癌發生STAS于病理學亞型顯著相關不同，肺鱗癌STAS的發生率與其腫瘤病理學亞型無關。且與腫瘤的分化程度無關，與吸煙無關，反而與T分期、N分期、數字分期、淋巴血管浸潤、壞死、有關。但是也有爭議，如Lu等[15]研究表明，肺鱗癌的STAS與腫瘤出芽無關，與腫瘤大小有關，與較大的核直徑有關。而Kadota等[16]的研究表明，肺鱗癌的STAS腫瘤出芽具有相關性，而和腫瘤的大小無關，與較大的核直徑無關。

其他類型：在人們發現STAS同樣出現在肺鱗癌中后，人們又分別研究了其余不同病理學類型的肺癌。Aly等[17]在2019年發表的對神經內分泌腫瘤的研究中，在26%的神經內分泌瘤中發現了STAS，且STAS的發生率與病理學亞型明顯相關，分化越低，其STAS的發生率越高，其中小細胞肺癌的STAS的發生率達到了46%。而在Toyokawa等[18]單獨對肺小細胞癌的STAS的研究中，這一數字更是高達83%。在神經內分泌瘤中，STAS的發生與吸煙史有關，與淋巴結轉移相關，與數字分期有關，與血管侵犯有關，與胸膜侵犯有關，與核分裂相等有關，但是卻與腫瘤大小無關。[17]而在WHO在2015年新增的分類多形細胞癌中，Yokoyama等[19]同樣觀察到了STAS，其中最多的是小腫瘤細胞團簇性STAS。在多形細胞癌中，研究發現了STAS的發生率與腫瘤壞死具有明顯的相關性。而Altinay等[20]在研究中發現，在類癌中，發生STAS與腫瘤的大小無關，與T分期分期、N分期相關，且非典型類癌STAS的發生率要明顯大于典型類癌。

氣腔播散對手術后預后的影響

肺腺癌：大量的文獻研究了STAS對肺腺癌的預后影響，在Ⅰ期肺腺癌中，Kadota等[3]首先研究了不同手術方式與STAS對患者預后的影響，他發現，在肺葉切除組中，無論STAS陽性或者陰性，對患者的遠處復發率和局部復發率的累計發病率比值(cumulative incidence ratio，CIR)均無影響，而接受了局限切除的患者，STAS陽性患者的CIR無論在遠處復發和局部復發中均要高于STAS陰性的患者。緊接著Kadota等[21]又研究了Ⅰ期肺癌和STAS之間對無復發生存率 (recurrent free survival， RFS)和總生存(overallsurvival，OS)的影響，結果表明，STAS陽性的患者RFS明顯更差，而同樣的STAS陽性患者的OS也更差。對于RFS來說，如果患者STAS為陰性，那么手術的選擇對患者的RFS沒有影響，而如果患者STAS為陽性，那么肺葉切除術比局限切除術有更好的RFS，同時作者發現，肺葉切除術能明顯降低STAS陽性患者的局部復發率。STAS陽性的患者，無論選擇肺葉切除術還是選擇局部切除術，遠處復發率都沒有受到術式的影響。Liu等[22]在肺亞葉切除組中STAS的腫瘤患者的復發風險明顯高于未觀察到STAS的腫瘤患者，且STAS在與局部復發和遠處復發均存在相關性。Eguchi等[23]對Ⅰ期肺腺癌的肺癌特異累計死亡率(lung cancer-specific cumulative incidence of death，LC-CID)進行了研究。發現在STAS陰性患者中，分別進行肺葉切除術和肺亞葉切除術的患者之間的LC-CID沒有明顯的差異，而在STAS陽性的患者中，接受了肺葉切除術的患者，LC-CID明顯要好于接受了肺亞葉切除術的患者。Dai等[24]對Ⅰ期肺腺癌進行了更加詳細的分組，他發現，當腫瘤<2 cm的時候STAS陽性的患者與STAS陰性的患者之間的RFS和OS均沒有差別，而僅當腫瘤>2～3 cm的時候，STAS陽性患者的RFS和OS才表現出差于STAS陰性的患者。Ⅰa期STAS陽性的患者在OS和RFS上與Ⅰb期患者相同。Ren等[25]觀察了Ⅰa期肺腺癌患者，發現無論是在肺葉切除組，還是在肺亞葉切除組，STAS陽性患者的RFS和OS均明顯差于STAS陰性的患者。Shiono等[26]將肺亞葉切除，細分為肺段切除術和肺楔形切對ⅠA期肺腺癌患者進行了研究，發現STAS在肺楔形切除術中是OS明顯的預后因素，但是在肺段切除術中卻不是。STAS在肺楔形切除術中是無復發的重要預后條件，但對于節段切除術而言P=0.05。可能需要擴大樣本量進行研究。肺楔形切除術組的復發率要明顯高于肺段切除組。兩種術式在遠處復發方面沒有差異。根據STAS的存在與否，在遠處轉移中，同樣沒有差異性。且研究發現肺段切除術組的5年OS和5年FR均好于肺楔形切組。研究者也探究了手術切緣與STAS和術后復發之間的關系。其中局部復發明顯和STAS，和切緣小于1 cm有關。當手術切緣超過1.5 cm時，手術切緣幾乎不再能觀察到STAS陽性的情況。[25]當切緣大于2 cm的情況下，局部復發明顯降低。[27]STAS偶爾會存在于殘余的肺段中，其中T1c患者在殘余肺段發生STAS的風險顯著增加[25]。

肺鱗癌：相較于肺腺癌，肺鱗癌的研究相對較少，但少量的研究均表示STAS依舊是預后的不良因素。研究表示在Ⅰ期肺鱗癌中，STAS陽性患者的局部復發率和肺癌特異死亡率均較高[28]，局部復發率和遠處復發率也都增高[16]。在Ⅱ～Ⅲ期肺鱗癌患者中，STAS陽性患者的無復發生存率RFS與OS和STAS陰性患者沒有明顯差異。[29]

其它類型：STAS同樣被發現在非典型類癌、大細胞神經內分泌癌和小細胞癌中，陽性患者CIR較高。在大細胞神經內分泌癌和小細胞癌中LC-CID較高。[17]但Toyokawa等[18]認為在小細胞肺癌中，STAS陽性組與陰性組在RFS 或OS方面沒有統計學差異。

氣腔播散的分子特征

在目前的研究中，人們發現在肺腺癌中，STAS陽性頻率與腫瘤間質轉移相關蛋白1(metastasis-associated protein 1，MTA1))的表達呈正相關[28]，但是和程序性死亡配體1(programmed death ligand 1)、SLX、甲狀腺轉錄因子1(thyroid transcription fac-tor 1)napsin或CK7表達并沒有明顯的相關性。同時，和Ki-67活性無顯著相關性。[8,30-32]在基因方面，在肺腺癌中，STAS常出現于有ALK重排、ROS1重排、BRAF突變、KRAS突變或野生型HER2的腫瘤中。[8-9,31]關于EGFR，研究者們分歧較大。在肺鱗癌中，高波形蛋白(high vimentin)和Ki-67表達傾向增加。[15-16,29]

肺癌隨氣腔播散的影像學特征

CT是目前肺部疾病首選的影像檢查手段。Margerie-Mellon等[33]發現，STAS陽性患者的結節大小，實性成分的比例要明顯大于STAS陰性的患者，但是結節形狀是否近似圓形，對STAS的預測沒有價值。這和病理學得出的結論相一致。Toyokawa等[34]定性分析了STAS的發生和腫瘤存在切跡、胸膜凹陷征呈現正相關，而和磨玻璃影(ground-glass opacity，GGO)的存在呈現負相關。Kim等[14]使用實性成分百分比[percentage of the solid com-ponent, PSC；PSC=(腫瘤實性成分最大直徑/腫瘤最大直徑)×100%]定量描述了這一現象，預測 STAS，當PSC優勢比為1.06時，患者發生STAS的可能性隨之增加3.2倍。最近還有Jiang等[35]用計算機研究了STAS的影像學特征。也同樣得出了類似的結論，相比人類識圖來說，機器識圖理應更加客觀。

結 語

此前，關于STAS的研究還只是停留在肺腺癌。但是隨著越來越多的研究，人們已經發現STAS是一個普遍存在于肺癌中的播散形式，并且其對術后的預后產生了較大的影響，且對不同手術方式的預后產生了不同的影響，以后，STAS的判斷可以幫助醫生進行決策患者的手術方式，也可能會對患者的肺癌的分期產生新的影響，比如今后ⅠA期STAS陽性的病灶可能被列為ⅠB期。但是，目前通用的做法是使用術后病理來判斷患者是否發生了STAS，這種方式明顯無法幫助醫生選擇更加合適的手術方式。如果能從影像學，標記物預測STAS的發生，或者通過術中快速病理進行判斷STAS是否發生，那么便會對醫生的決策提供更加有力的支持。現在也普遍欠缺這方面的研究。這將會對未來肺癌的治療方案選擇產生巨大的意義。