藥物代謝產物結構鑒定方法與實例

奚夢婷

（泰州市第三人民醫院，江蘇 泰州，225300）

根據相關部門提供的數據，我國醫藥產業獲得了長足發展，2020 年，國內醫藥產業規模達到1450 億人民幣，同比增長27.0%[1]。快速發展的醫藥產業，對于現有的國內醫藥研發生產體系提出了更高的要求，越來越多的企業為了進一步壓縮研發生產周期，降低藥品研發成本，充分吸收借鑒了過往經驗，利用藥物代謝產物結構鑒定的路徑，以評估藥物性質，實現新型藥品藥理性、毒性的精準測定，為后續藥品研發、推廣等活動的開展提供方向性引導。

1.藥物代謝產物鑒定的必要性

對藥物代謝產物鑒定必要性的梳理，有助于藥品生產企業、研發人員形成準確的思路認知，細化代謝產物鑒定的積極作用，通過思路的快速轉變，帶動后續藥品代謝產物鑒定工作的有序開展。從過往經驗來看，藥物代謝產物具有藥理性、毒性以及藥物相互作用等特點，著眼于藥物代謝產物的特點，藥品研發過程中將其作為重要指標，對新型藥品的臨床價值、安全性進行測定[2]。藥物代謝產物鑒定作為藥品研發產業的重要組成部分，是提升藥物臨床成效的有效路徑。例如在藥品的研發環節，需要借助相應的技術設備，對藥物代謝產物進行全面的篩選，通過篩選及時確定代謝性質達不到預期要求的化合物。在完善上述篩選工作后，借助相應的技術手段，對化合物的結構進行必要的修飾，優化結構組成，以確保代謝化合物性狀的穩定性。例如現階段，多數藥品研發企業，使用分子設計來規避反應性代謝物的產生，從而實現了藥品副作用的有效控制，保證了藥品研發的有效性，在很大程度上，降低了藥品研發成本[3]。同時在藥品臨床開發階段，藥物代謝產物鑒定，可以確保藥品臨床安全性評估結果的精準性，逐步形成完整的藥品臨床前期綜合評估機制，為后續臨床一期的藥物代謝物研究提供了便利。

2.藥物代謝產物結構鑒定的主要方法

藥物代謝產物結構鑒定涉及不同的技術內容，為確保結構鑒定的精準性，在實際鑒定環節，應當在科學性原則、實用性原則的引導下，整合技術資源，確保藥物代謝產物結構鑒定工作的有序開展，確保對代謝產物的識別、鑒定能力。經過多年的實踐，藥物代謝產物結構結構鑒定方法容易完善，針對于不同的藥物類型，采取相應的鑒定方法，以確保順利完成各項藥物代謝產物結構鑒定的指標、任務[4]。從技術層面來看，藥物代謝產物具有更強的親水性，因此在人體內更容易被代謝消除，由于人體的特殊性，藥物代謝物產業的消除主要可以劃分為合成反應以及非合成反應兩大類，其中合成反應主要以結合的方式進行，非合成反應主要以氧化、還原以及水解等方式進行。因此藥物代謝產物在人體內往往形成濃度較低、結構多樣的化合物。同時藥物代謝產物作為化合物含有大量的蛋白質、脂肪等，無形之中對正常的藥物代謝產物結構鑒定產生了干擾，造成鑒定結果失真。針對于這種情況，綜合各類因素，現階段主要采取液相色譜-質譜法對藥物代謝產物結構進行分離、檢測以及鑒定等工作，依托該檢測鑒定方法的高靈敏性、高選擇性，實現藥物代謝產物結構的精準鑒定，在確保鑒定有效性的同時，兼顧檢測周期，避免額外費用的產生。

3.藥物代謝產物結構鑒定實例

考慮到藥物代謝產物結構鑒定涉及內容較多，鑒定方法的操作難度較高，為確保鑒定工作成效，壓縮鑒定周期，減少藥物代謝產物結構鑒定盲區，減少人為因素對于藥物代謝產物結構鑒定結果的影響，應當總結過往經驗，實現應用經驗的有效總結。

3.1 蝙蝠葛堿代謝物鑒定方法蝙蝠葛堿其本質屬于一種生物堿，目前主要從山豆根中提出獲得。從分子結構角度來看，蝙蝠葛堿具有雙芐基異喹啉結構，對于喉嚨腫痛、扁桃體炎以及支氣管炎有著較強的治療作用。在對其進行藥品代謝產物鑒定的過程中，藥品研發結構針對于其進入人體后產生的亞甲基醌中間體的特殊性，采取液相色譜-質譜法進行代謝產物的鑒定工作，在鑒定過程中，將蝙蝠葛堿作為多級質譜，以此為基礎，按照相關的技術操作流程，進行相應的測定分析，從最終的檢測結果來看，在人體肝臟產生的體液中可以測算出一定分子量的藥物代謝物質[5]。完成分子量測定后，工作人員將谷胱甘肽作為捕獲劑，對藥物代謝物質進行二次的分析，從最終的結果來看，肝臟內獲取的藥物代謝物經過捕獲劑以及核磁共振光譜的聯合作用，獲得4 種藥物代謝物，這種情況的出現充分說明代蝙蝠葛堿在進入人體后，所產生的物質，實現對藥物代謝結構的全面認知。除了利用液相色譜-質譜法開展蝙蝠葛堿的測定之外，目前埃克替尼在藥品代謝物鑒定中，也使用了相關測定方法。

結語

藥物代謝產物結構鑒定，對于藥品研發、推廣有著深遠影響。為充分發揮藥品代謝產物的結構鑒定成效，研發人員需要在掌握藥物代謝產物結構鑒定必要性的基礎上，明確鑒定技術的實踐方法，以確保鑒定工作的有序開展，更好地滿足現階段藥品研發等工作的開展要求。