HIV感染與牙周疾病相關性的研究進展

李 娜,池明翰,李祥偉

艾滋病(AIDS)又稱獲得性免疫缺陷綜合征,是由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的特征性免疫功能缺陷病,是一種傳染性強,蔓延速度快,死亡率高的傳染性疾病[1]。HIV是一種逆轉錄病毒,將人體免疫系統中重要的CD4+T細胞作為主要的攻擊目標[2],導致免疫細胞功能受損,產生嚴重的免疫抑制作用[3]。牙周病的發生機制是機體對越過牙齦屏障的細菌及其代謝產物產生的炎癥反應[4],主要致病菌為牙齦卟啉單胞菌、伴放線聚集桿菌、福賽坦氏菌以及具核梭桿菌等[5]。宿主細胞通過細胞膜上的Toll樣受體(TLR)發現細菌素并分泌炎性介質,招募中性粒細胞,通過牙齦上皮細胞分泌細胞因子,進一步活化中性粒細胞,引發宿主的免疫反應,導致牙周支持組織的炎癥反應、牙周袋的形成、牙周附著喪失以及牙槽骨吸收[6]。牙周炎是導致牙齒脫落的主要原因[7]，而感染HIV的患者由于宿主免疫反應能力降低,使得HIV陽性的牙周病患者牙周支持組織破壞更為嚴重[8]，影響患者的生活質量。越來越多的研究結果證實了艾滋病與牙周病之間存在著相互影響,但其二者相互作用的確切機制尚未完全清楚,不斷探索二者相互作用的機制對于艾滋病和牙周病的治療都具有重要價值。

1 HIV相關性牙周病變的臨床表現

HIV相關性牙周病變主要包括牙齦線形紅斑、壞死性潰瘍性牙齦炎和壞死性潰瘍性牙周炎[9]。1988年,Winkler等曾將HIV相關牙齦病損定義為軟組織的損傷,表現為游離齦和附著齦上出現帶狀或點狀的紅色斑塊。1993年,這種疾病被命名為牙齦線形紅斑(LGE),1994年,美國牙周病學會將LGE歸類為真菌源性牙齦病,念珠菌為主要致病菌,表現為牙齦緣呈明顯的或紅色線狀充血帶[10]。壞死性潰瘍性牙齦炎(NUG)表現為宿主反應能力減弱,牙齦的充血腫脹,個別牙間乳頭頂端發生壞死性潰瘍,被覆灰白色壞死物質,齦乳頭和邊緣齦壞死,齦邊緣呈蟲蝕狀[11]。不同于傳統的牙齦炎癥,HIV相關牙齦炎由于宿主免疫系統受損,導致牙齦炎癥反應的強度并不僅僅取決于菌斑微生物的多少[12]。牙齦組織炎癥若未得到有效治療時,可以迅速轉變為壞死性潰瘍性牙周炎(NUP)[13],初期表現為牙齦輪廓的改變,多數患者口腔出現異味。NUP與NUG的主要區別是是否存在牙周附著的喪失和牙槽骨的吸收。隨著病變從牙齦炎向牙周炎不斷發展,患者會出現劇烈疼痛,疼痛程度與口腔軟組織和牙槽骨的破壞程度呈正相關[14]。

2 牙周組織條件對艾滋病進展的影響

2.1 血液內CD4T細胞水平

2017年,Louren?o等[15]通過對25例未感染HIV的個體和48例感染HIV的個體進行口腔內念珠菌的攜帶率以及血液樣本中CD4T細胞數量的檢測分析，結果顯示感染HIV而未患牙周病的患者血液中CD4T細胞計數為514±312,而感染HIV同時伴有牙周病的患者CD4T細胞計數為387±276,說明感染HIV的牙周病患者體內CD4T細胞減少。又通過對比HIV型牙周炎患者和未感染HIV的牙周炎患者口腔內致病菌的檢測結果，發現未感染HIV的牙周病患者,口腔念珠菌檢出率為77%,念珠菌的定植率與牙周炎的嚴重程度無關,而感染HIV的牙周炎患者的念珠菌檢出率為83%,念珠菌的定植率對HIV型牙周炎的嚴重程度具有協同作用。其機制為念珠菌存在于齦溝以及口腔黏膜上皮下,可引發宿主的局部免疫反應,當念珠菌侵入牙周組織時,鄰近的中性粒細胞釋放抑制酶,抵抗念珠菌入侵的同時對牙周組織結構產生破壞[16]。

2.2 唾液內蛋白和細菌

唾液是人體的重要液體成分之一,與人類的健康和疾病密切相關,具有重要的潛在研究價值[17]。乳鐵蛋白(Lf)在牙周病患者唾液中濃度較高,通過影響樹突狀細胞識別抗原的能力而對HIV起到一定的保護效應,阻礙炎癥部位鐵離子的吸收,從而阻礙微生物的生長,影響細胞膜的通透性[16, 18]。2012年,Imai等[19]發現牙齦卟啉單胞菌溝通過染色質修飾激活潛伏在宿主細胞內的HIV,而這一途徑最關鍵的誘導物質是牙齦卟啉單胞菌的代謝產物——丁酸。處于潛伏期的HIV感染者的單核細胞中，丁酸可以顯著增強HIV的復制，使牙周疾病與艾滋病協同進展[20]。2019年,Beutler等[21]通過對50例慢性牙周炎患者進行治療,發現當牙齦上皮屏障受損或者牙周組織出現炎癥時,細菌可以通過局部病灶進入血液,引發菌血癥。基于口腔致病菌的這一特性,推測口腔致病菌或HIV病毒等可在遠離口腔的其他部位引發HIV啟動子的重新活化而影響HIV感染的進展。

2.3 口腔軟組織可作為HIV的滯留場所

不同的組織都可以作為HIV病毒的貯存場所,其中以腸道為最。腸道黏膜的淋巴細胞、單核細胞、自然殺傷細胞(NK)以及樹突狀細胞表面表達整合蛋白α4β7,Gp120蛋白主動結合整合蛋白α4β7,進而促進淋巴細胞的感染和病毒突觸的形成[22]。在體內和體外多項研究表明,口腔上皮細胞也具有HIV易感性[20]。在慢性牙周炎的發展過程中,中性粒細胞和淋巴細胞移向齦溝和結合上皮區域,隨著炎癥的進一步發展,產生牙周附著水平的喪失和牙槽骨的吸收。由于T淋巴細胞作為HIV病毒的重要靶細胞,對HIV病毒基因復制也具有重要作用。另外，牙周組織中的單核細胞也可以成為HIV病毒的貯存場所[23]。口腔上皮細胞表面存在半乳糖酰基鞘氨醇GalCer受體,可以特異性激活NKT細胞。口腔內不同的刺激因素,尤其是細菌感染,通過TLRs信號通路在HIV 病毒活化中發揮重要的作用[6]。CXCR4、CCR5作為趨化因子輔助受體可以激活淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞,對淋巴細胞具有強烈的趨化作用,介導HIV病毒的入侵,進入口腔系統的HIV病毒又可以轉移到全身的淋巴循環[24]。

3 艾滋病對牙周病變進展的影響

3.1 HIV感染與牙周組織細胞因子水平的變化

感染HIV患者由于宿主免疫功能低下,由病毒、細菌、真菌等病原微生物引發的各種感染性疾病概率升高[25]。2017年,Nobre等[7]通過對比22例HIV型牙周炎患者和20例未感染HIV的牙周炎患者唾液中細胞因子水平,發現HIV陽性牙周炎患者口腔內白細胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和核因子NF-κB水平高于未感染HIV的牙周炎患者。當口腔內的病原體觸發宿主免疫反應時,口腔上皮細胞隨即釋放細胞因子,如IL-1、TNF-α和NF-κB等[6]。巨噬細胞及淋巴細胞受到抗原刺激后分泌的IL-1可以活化中性粒細胞和CD4+T細胞,中性粒細胞通過生成CC類趨化因子配體CCL2,后者介導招募Th17細胞,募集破骨前體細胞并使之分化為破骨細胞,最終導致牙槽骨的吸收,同時激發全身免疫反應[26]。

3.2 HIV感染與牙周病變進展的關系

感染HIV病毒會加重牙周炎癥狀和促進病程發展。2018年,Groenewegen等[27]通過Dutch牙周篩查指數(DPSI)評估258例感染HIV病毒的牙周病患者和539例未感染HIV病毒的牙周病患者的牙周病變嚴重程度,結果表明感染HIV病毒的牙周病患者中，64.7%為重度牙周炎(牙周袋深度≥6 mm,DPSI 4),未感染HIV病毒的牙周炎患者中重度牙周炎占35.8%。同時隨著HIV的增殖,血清內sCD14的濃度逐漸升高[28],sCD14可以特異性識別LPS/LBP(脂多糖/脂多糖結合蛋白)復合物并與其結合,激活口腔內皮細胞,誘導IL-1和IL-6等細胞因子的產生,其中,IL-6通過促進骨吸收在牙周組織的免疫應答中起到關鍵作用,IL-6還可以激活破骨細胞活性,促進局部骨吸收,實現炎癥從慢性向急性轉化,同時改變白細胞的浸潤性以及對淋巴細胞產生刺激作用[29],加快牙周病的發展進程[30]。

艾滋病患者口腔內念珠菌數量高于正常患者，念珠菌存在于齦溝以及口腔黏膜上皮下。當念珠菌侵入牙周組織時,可以引發宿主的局部免疫反應,鄰近的中性粒細胞釋放抑制酶,在抵抗念珠菌入侵時對牙周組織結構產生破壞，促進牙周病發展[19]。

HIV型牙周炎患者唾液以及深牙周袋內的IL-8水平明顯高于非HIV型牙周炎患者,IL-8又稱趨化因子CXCL8,對中性粒細胞有趨化作用,可以引發牙周組織的慢型炎癥反應[31]。HIV患者齦溝內TNF-α水平也高于未感染HIV病毒的牙周病患者。此外,也有學者認為存在于唾液和齦溝液中的TNF-α可以直接參與局部牙周組織破壞[32],但這一機制尚未得到確切證實。

此外，HIV患者牙齦卟啉單胞菌、伴放線聚集桿菌、福賽坦氏菌等牙周致病菌數量高于正常患者。牙齦卟啉單胞菌可以通過NF-κB途徑刺激IL-1β、IL-6、IL-23生成，誘導Th細胞分化，引發炎癥反應，同時活化的Th17細胞表面表達RANKL，RANKL作為刺激破骨細胞活化的主要因子，可以造成牙槽骨的吸收，加速牙周病發展進程。同時，存在于HIV患者齦下的HIV病毒，人類皰疹病毒以及巨細胞病毒可以通過抑制宿主的免疫機制以及增加促炎細胞因子如TNF-α、IL-1的分泌，從而促進牙槽骨的吸收，加快牙周病的發展進程[33]。

目前，高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)是艾滋病最有效的治療方法，HAART藥物通過作用于HIV復制周期的各個靶點有效抑制病毒復制，重建患者免疫功能，有效地延長患者生命以及提高患者的生活質量[32]。HAART可以通過增強宿主自身免疫反應能力降低牙周病發病率及嚴重程度，經過HAART治療的HIV患者，牙周病的患病率降低50%[9]。

5 結 語

艾滋病作為一種免疫系統疾病,在全球范圍內引發廣泛的關注,目前并未找到一種有效的治愈方法。艾滋病患者口腔內微生物的多樣性和復雜性,使得其與非HIV感染者相比較,患牙周炎的風險更高,程度也更嚴重。良好的牙周保護意識對于艾滋病患者來說是必不可少的。牙周病與艾滋病的相互影響的確切機制尚不完全清楚,就目前艾滋病和HIV相關性牙周疾病的發展現狀,急需解決的問題是尋找一種廉價且易于操作的辦法,用于準確篩查和診斷HIV型牙周病。同時需要口腔醫務人員在臨床工作中也應注意對可疑HIV感染者做出鑒別診斷,對HIV感染者做到早發現、早診斷和早治療。