安氏Ⅱ類和Ⅲ類錯牙合畸形的遺傳病因研究

薛 凡，高小翠，蘭澤棟

安氏Ⅱ類和Ⅲ類是一種常見的錯牙合畸形，其獨特的面型，對患者的咀嚼功能、外形美觀、顏面生長發育、下頜運動、甚至發音功能都有明顯的影響，常伴發不同程度的顳下頜關節功能紊亂征。安氏Ⅱ類錯牙合畸形臨床特征表現為下頜短小且后縮，面下1/3高度不足。最近的一項針對錯牙合畸形的系統綜述研究表明白種人在恒牙列和混合牙列中安氏Ⅱ類錯牙合患病率最高，分別為23%和26%[1]，國內調查統計顯示，我國Ⅱ類錯牙合患病率為20.05%，青少年患病率達23%[2]。安氏Ⅲ類錯牙合畸形臨床特征為向前突出的下頜骨和前牙的反牙合，與白種人群4%[1]的患病率相比，Ⅲ類錯牙合在亞裔人群中的患病率較高，曾有報道最高患病率為15.8%[3]。近一半的患者需要接受正頜外科手術等不同的矯正治療，以獲得正常的咬合關系及面部容貌的改善。安氏Ⅱ類和Ⅲ類錯牙合畸形的矯治一直以來是口腔正畸醫生關注的熱點話題。本文就安氏Ⅱ類和Ⅲ類錯牙合畸形的遺傳病因研究作一綜述。

1 安氏Ⅱ類錯牙合的遺傳病因研究

遺傳因素和環境及其相互作用一直是安氏Ⅱ類錯牙合的主要病因，患有顱頜面畸形的患者常伴隨表現有嚴重的下頜后縮和骨性Ⅱ類錯牙合，如小頜畸形綜合征(Pierre-Robin syndrome)、特雷徹-柯林斯綜合征(Treacher Collins syndrome)、斯蒂克勒綜合征(Stickler syndrome)和特納綜合征(Turner syndrome)患者，表明遺傳因素在下頜發育不良中的重要作用[4]。安氏Ⅱ類錯牙合畸形臨床表現根據上切牙角度不同，進一步分為1分類和2分類，除了切牙角度不同，分類類型之間還存在牙齒和骨骼的差異，然而這種差異在安氏1分類和2分類之間無明確的分界線。Markovic通過對符合安氏Ⅱ類錯牙合2分類的48對雙胞胎和6組三胞胎頭影測量參數的對內和對間比較，研究結果表明單卵雙胞胎2分類符合率達100%，而異卵雙胞胎符合率只有10%[5]，這有力地證明了遺傳因素是安氏Ⅱ類錯牙合 2分類的致病病因。一系列研究顯示安氏1分類具有多基因遺傳模式，而2分類符合一種不完全外顯率的常染色體顯性遺傳模式，表現度極不一致[6]。

目前只有較少的有關于導致Ⅱ類錯牙合的易感基因的基因定位研究。一項對4個哥倫比亞家庭中下頜發育不良個體的連鎖分析研究發現所有受影響的個體在其關節生長發育的調控基因——Noggin基因都具有少見的純合等位基因多態位點rs1348322[7]。同時有研究表明Noggin基因在小鼠下頜骨的形成中具有很重要的作用[8]。此外，研究結果表明軟骨基質蛋白(Matrilin 1，MATN1)基因多態性與下頜后縮之間存在關聯，rs1149042基因型和等位基因與下頜后縮有風險相關性[9]。

2 安氏Ⅲ類錯牙合的遺傳病因研究

近年來的家族和雙胞胎研究表明，安氏Ⅲ類錯牙合畸形是一種具有多基因遺傳模式的復雜疾病[10-13]，遺傳因素在安氏Ⅲ類錯牙合的發生中占有重要作用。一系列研究表明安氏Ⅲ類錯牙合畸形可能是由遺傳因素和各種環境因素共同作用于生長發育期的下頜骨髁狀突軟骨，從而是造成下頜骨前突的主要原因[14-17]。目前國內外對安氏Ⅲ類錯牙合畸形易感基因的基因定位研究主要采用連鎖分析和關聯分析的研究方法。

2.1 連鎖分析基因定位研究

連鎖分析研究是基于家系研究的一種方法，是單基因遺傳病定位克隆方法的核心。有研究報道第一個用全基因組連鎖分析方法定位導致骨性安氏Ⅲ類錯牙合畸形的基因可能位于染色體位點1p36、6q25和19p13.2[18]；另一連鎖分析研究也報道不同的染色體位點1p22.1、3q26.2、11q22、12q13.13和12q23[19]；國內的一個連鎖分析研究表明染色體位點4p16.1可能與骨性安氏Ⅲ類錯牙合畸形相關聯[20]。最近有研究通過高通量測序對地中海東部人群中存在的最大數量的骨性安氏Ⅲ類錯牙合家族進行連鎖分析研究，發現在1號染色體上有3個新基因(1號染色體開放閱讀框167(chromosome 1 open reading frame 167，C1orf167)、成神經細胞瘤斷裂點家族(neuroblastoma breakpoint family，NBPF)基因成員NBPF8和NBPF9)可能與下頜過度發育有關[21]。

2.2 關聯分析基因定位研究

利用微衛星標記的全基因組關聯研究表明6個位點(1p22.3、1q32.2、3q23、6q23.2、7q11.22和15q22.22)可能是骨性安氏Ⅲ類錯牙合的易感位點[22]，另一微衛星標記的全基因組關聯研究也表明2個位點(1q32.2和1p22.3)可能是下頜骨前突的易感區[23]，其中1p22.3的鑒定支持了以往連鎖分析的結果。結合連鎖分析的研究結果，染色體位點1p22、1p36和12q13-12q23被認為是最有可能含有骨性安氏Ⅲ類錯牙合易感基因的位點。有研究對染色體位點1p36和12q13-12q23進行了骨性安氏Ⅲ類錯牙合易感基因的候選基因策略關聯研究，位于染色體位點1p36上的EPB41基因存在和骨性安氏Ⅲ類錯牙合較強程度的關聯[24]。一系列相關研究發現骨性安氏Ⅲ類錯牙合與位于在1p22-p36位點內的紅細胞膜蛋白帶4.1(erythrocyte membrane protein band 4.1，EPB41)、MATN1、SSX家族成員相互作用蛋白2(SSX family member 2 interacting protein，SSX2IP)和神經叢蛋白A2(Plexin A2，PLXNA2)基因呈正相關；與位于12q13位點內Ⅱ型膠原α1鏈(collagen type Ⅱ alpha 1 chain，COL2A1)、肌球蛋白1H(myosin IH，MYO1H)、轉化生長因子β3(Transforming growth factor beta 3，TGFB3)和潛伏轉化生長因子β結合蛋白2(latent transforming growth factor beta binding protein 2，LTBP2)基因也呈正相關[24，25-29]。迄今研究表明參與骨(TGFB3、LTBP2)和軟骨(COL2A1、MATN1、PLXNA2)發育的分子途徑是造成下頜骨大小不一致的合理候選基因。此外，有研究表明骨性安氏Ⅲ類錯牙合與生長激素受體(Growth hormone receptor，GHR)基因存在關聯[30-31]。

3 關聯分析研究中存在的問題

關聯分析，即基因-表型關聯的方法，是目前研究復雜疾病和基因定位的主要遺傳學研究方法。安氏錯牙合畸形是一種具有特征表達及遺傳病因的復雜表型，通過關聯分析的研究方法鑒定出導致不同錯牙合表型的遺傳易感基因，在很大程度上取決于錯牙合表型特征的準確鑒別。不同發育階段和(或)不同嚴重程度類錯牙合樣本的選擇也會極大地影響因果關系，年輕個體可能會因年齡增加而失去Ⅱ類特征，此類關聯研究應與成人Ⅱ類特征的關聯研究區分開來。安氏Ⅱ類錯牙合的2種分類類型都呈現出很大的表型變化[32]，通過避免Ⅱ類錯牙合個體的錯誤分類可減少樣本群體的異質性。安氏Ⅲ類錯牙合中的骨性安氏Ⅲ類錯牙合可通過嚴格的診斷標準而加以選擇。

目前大多數對安氏錯牙合畸形的關聯分析研究只是利用簡單的相關法，研究對象只是中等大小樣本或年輕個體，從而導致研究結果可能不普遍適用于其他樣本人群，因此先前的國內外研究結果是否適用于當前的樣本和人群還有不確定性。

此外，不同研究中對樣本的選擇標準不同，如有沒有排除其他遺傳或環境特征等影響因素，以及是否在應用數據處理方法中對年齡和性別等關鍵變量進行校正都會一定程度地影響因果關系。

4 全基因組關聯分析的應用

全基因組關聯分析是指在全基因組層面上，通過對一定規模的群體DNA樣本進行全基因組高密度遺傳標記(如單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，SNP))分型，在全基因組范圍內篩檢與疾病或表型相關的遺傳變異，從而尋找與復雜疾病相關的遺傳因素的研究方法，其已被證明是研究復雜疾病易感基因的一種高效能的分子遺傳學手段。全基因組關聯分析不需要依據生物學功能對疾病的候選基因進行選擇，構建假設。因此全基因組關聯研究能避免盲目性，提高效率，并獲得更高的基因定位準確性。隨著基因組學技術的快速發展，高通量測序與SNP分型技術已成為復雜疾病基因定位研究中必不可少的有效手段，但目前還沒有通過應用SNP分型技術的全基因組關聯分析對安氏Ⅱ類和Ⅲ類錯牙合畸形的關聯分析研究。

5 結語和展望

綜上所述，安氏Ⅱ類和Ⅲ類錯牙合畸形是以遺傳因素為主、臨床表現一定程度異質性的疾病。目前安氏Ⅱ類和Ⅲ類錯牙合尚無明確的分子遺傳學發病機制。以往的多數遺傳因素研究都是基于連鎖分析和關聯分析的方法，隨著基因組學及高通量測序技術的發展，從全基因組層面審視該病的相關基因成為可能。通過全基因組關聯分析的研究方法對大樣本多群體的錯牙合畸形群體進行遺傳病因研究，找出與錯牙合畸形的發生發展相關聯的遺傳易感基因，通過比較個體的基因組特征，結合種族、年齡等“環境因素”，就能對個體錯牙合畸形的發生可能性作出預測，對其基因診斷，開展個體化治療具有一定的臨床意義。