急性呼吸窘迫綜合征的分型與意義

黃翰武 梁珍花

(廣西壯族自治區人民醫院兒科，南寧市 530021，電子郵箱：2503133021@qq.com)

【提要】 自50多年前急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)首次被描述以來，對其臨床表現及生物學特征的研究已取得了重大進展。但ARDS的分型多種多樣，不同分型方法產生的ARDS亞型具有不同的臨床表現、影像學特征、預后及對治療的不同反應。因而認識ARDS的多種分型方法，有助于增進對ARDS的認識，指導臨床實施精準治療，提高臨床救治率。本文將從ARDS的嚴重程度、原發疾病部位、病因、發病時間、影像學、遺傳和生物學6個方面對ARDS的分型與意義進行綜述。

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是ICU常見的危重癥之一，其概念首次出現在50多年前《柳葉刀》發表的一個系列病例中[1]。在這項病例描述中，Ashbaugh等[1]描述了12例急性發作的缺氧性呼吸衰竭和肺順應性差的患者，這些患者盡管肺損傷的原因不同(創傷、肺炎、胰腺炎等)，但都表現出相似的呼吸系統病理生理學特征。自此，醫學界對ARDS的認識不斷提高，最終形成了柏林定義(2012年)[2]：ARDS是由心源性以外的各種肺內外致病因素導致的急性進行性缺氧性呼吸衰竭。其中急性發作定義為發病后1周內；缺氧定義為在接受5 cmH2O以上呼氣末正壓(positive end-expiration pressure，PEEP)機械通氣的情況下，PaO2與吸入氧氣濃度分數(fraction of inspiration oxygen，FiO2)的比值(PaO2/FiO2)≤300 mmHg。有了柏林定義這一統一的ARDS診斷標準使得部分臨床試驗能夠完成，其中幾項卓有成效的實驗證明了部分支持性治療的有效性，如肺保護性機械通氣和俯臥位等[3-4]。然而，絕大多數ARDS臨床試驗是失敗的[5]，原因是ARDS的臨床表現、影像學、組織病理學及生物學等無明顯特異性，加之醫生對胸片解讀和診斷存在差異，導致了臨床識別ARDS困難。在一項對臨床診斷為ARDS的死亡患者尸檢的研究中[6]，只有45%的ARDS患者被證實存在ARDS的組織病理學改變，即彌漫性肺泡損傷(diffuse alveolar damage，DAD)，ARDS的病理學表現差異使得許多臨床治療方法的效果無法得到科學研究的證實。為此，本研究從ARDS的嚴重程度、原發疾病的部位、病因、發病時間、影像學、遺傳學和生物學6個方面對ARDS的分型和意義進行綜述，以期區分病死率較高、預后較差的類型，指導臨床進行重點關注及治療，提高救治存活率。但不同分型之間存在交叉重疊，讀者可根據臨床應用或科研目的酌情參考。

1 根據病情的嚴重程度分型

1.1 分型方法 ARDS柏林定義提出的嚴重程度分級以PaO2/FiO2進行劃分：輕度(200 mmHg

1.2 分型特點及意義 多中心臨床研究顯示[7]，ARDS的嚴重程度與患者病死率相關，病死率分別為輕度27%、中度32%、重度45%。根據嚴重程度進行針對性治療有可能有益于改善患者預后[8]。除了預測病死率外，根據嚴重程度分型也有助于識別不同的疾病亞型。在文獻[6]討論的ARDS患者尸檢研究中，只有45%的ARDS患者表現出DAD，其中中度和重度ARDS患者居多，這表明中度和重度是更為同質的ARDS人群。此分型預測患者同質性，其意義在于可將能夠對特定療法作出反應的同質化患者納入臨床試驗，以便于臨床研究或治療[9]。

基于嚴重程度對ARDS分型的成效已在兩個隨機對照試驗中獲得成功，即著名的PROSEVA和ACURASYS研究[4,10]。在PROSEVA研究中，466名PaO2/FiO2低于150 mmHg的ARDS患者被隨機分為俯臥位組(每天俯臥至少16 h)和仰臥位組，結果證實早期俯臥位可使患者90 d病死率從41.0%降到23.6%。在ACURASYS研究中，PaO2/FiO2≤150 mmHg的ARDS患者在病程早期接受深度鎮靜，并隨機分為48 h使用肌松劑組和安慰劑組，結果證實早期使用肌松劑顯著提高了90 d生存率，并且在不增加肌無力發生率的情況下縮短了呼吸機的使用時間。這兩個試驗均以PaO2/FiO2≤150 mmHg作為臨界值，是基于先前的陰性臨床試驗薈萃分析選擇的[11]。兩項試驗結果表明，只有在嚴重低氧的受試者中，肌松劑和俯臥位才更有好處。這兩項試驗證明了使用PaO2/FiO2比值來確定ARDS的嚴重分型對治療具有指導意義。

此外，一些用于評估嚴重程度的評分系統，如平臺壓評分等，也在臨床研究中應用[12]，以便多方面預測病死率，這可能對確定ARDS的嚴重程度分型有所幫助。雖然柏林定義中未包括這些評分系統，但基于呼吸參數(如肺順應性、氧合指數等)的嚴重程度分型，這或許可為判斷患者預后或預測疾病同質性提供有用的信息[13]。

2 根據原發疾病部位分型

2.1 分型方法 根據原發病部位可將患者分為直接損傷型ARDS和間接損傷型ARDS[14]。直接肺損傷大多數是由肺炎、誤吸和肺挫傷引起的，而間接肺損傷大多數是由非肺源性的膿毒癥、非胸部創傷和輸血引起的。

2.2 分型特點及意義 這種分類是不完善的，因為許多患者的肺損傷病因混雜，直接和間接損傷重疊；然而，直接損傷型和間接損傷型ARDS在生理、病理和生物學方面的差異已有報道。組織病理學方面，與間接損傷型ARDS相比，直接損傷型ARDS與更多的肺泡塌陷、纖維蛋白沉積和肺泡壁水腫相關[15]。生理學方面，與間接損傷型ARDS相比，直接損傷型ARDS患者肺順應性更高，對PEEP反應性更小[16]。影像學方面，直接損傷型ARDS的特征以毛玻璃樣改變和實變為主，且實變區不對稱；而間接損傷型ARDS的特點主要為毛玻璃混濁，沒有明顯的實變和集中性的分布[17]。還有證據表明[18]， ARDS與較高血漿濃度的上皮損傷生物標志物相關，直接損傷型ARDS與表面活性蛋白D和晚期糖基化終產物受體(receptor for advanced glycation end-products，RAGE)有關，而間接損傷型ARDS與血管生成素-2(angiopoietin-2，Ang-2)和血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)有關。此外，據報道[19]，一些基因多態性僅與直接或間接損傷型ARDS相關，而與其他亞型無關。盡管對直接和間接損傷ARDS的特征進行了廣泛的研究，但這兩種分型存在多種因素上的重疊，故其臨床應用有限。

3 根據病因分型

3.1 分型方法 引發ARDS的病因很多，常見的有感染、創傷、大量輸血等。最初對ARDS的報道中[2]，描述了一系列原發疾病病因，強調了這些患者盡管有不同的病因，但在呼吸綜合征方面有相似性。

3.2 分型特點及意義 越來越多的研究認識到ARDS的發病率在不同病因的患者之間有顯著差異，如敗血癥患者的發病率是30%～40%，而嚴重創傷患者的發病率為10%～25%[20]。此外，不同病因導致的ARDS在嚴重程度、治療和預后上也各不相同。膿毒癥相關的ARDS比非膿毒癥相關的ARDS程度更嚴重、病死率更高[21]。創傷相關的ARDS的病死率也低于非創傷相關的ARDS，這可能與創傷患者更年輕且合并的急慢性疾病較少有關，創傷相關ARDS患者的肺泡上皮和血管內皮損傷程度也較非創傷相關ARDS患者低[14]。因此根據病因甄別ARDS高危人群，可使治療窗口前移，避免病情加重、惡化。在臨床上遇到膿毒癥患者時，應更加警惕其呼吸情況，若出現呼吸困難、氧合下降等呼吸衰竭表現，應及時啟動針對ARDS的治療措施，如限制液體過負荷、肺保護性通氣策略、俯臥位通氣等。

4 根據發病時間分型

4.1 分型方法 根據柏林定義，ARDS的發病時間為潛在致病性疾病發病后的1周內。一些研究人員又進一步按照其發病1周內的早晚分型(以入院48 h為節點)，發現其臨床特征也有顯著不同[22-23]。

4.2 分型特點及意義 Croce等[22]以創傷后ARDS患者為研究對象，發現早發型ARDS與較嚴重的失血性休克相關，而晚發型ARDS與肺炎顯著相關。此外，早發型ARDS患者中，血漿RAGE、Ang-2水平升高，表明該分型具有肺泡毛細血管屏障損傷的生物學特征[24]。另一研究[25]以多種ARDS危險因素誘發的中重度ARDS患者為研究對象，發現這類患者盡管入院時病情嚴重程度評分均較低，但晚發型ARDS的病死率高于早發型ARDS。

根據ARDS發病時間對ARDS進行分型的挑戰之一是確定原發疾病的確切發病時間。在上述研究中，發病時間均為急診或重癥監護病房入院時間，這個時間點很可能在原發病起病幾個小時內；但在敗血癥等綜合征中，其發病的確切時間常并不清楚。在治療方面，盡管有大量研究基于臨床發病時間、病因等對ARDS的分型進行討論，卻沒有一種治療方法被證明是對所有亞型的ARDS有效，而肺保護性機械通氣也僅對某些(包括根據發病時間分型)ARDS亞型有效[3,22-26]。

5 根據影像學特征分型

5.1 分型方法 根據CT的形態學特征，ARDS主要被描述為兩種分型[16-17,27]：非局灶性/彌漫性ARDS、局灶性/葉性ARDS。盡管這兩種類型與直接和間接肺損傷的臨床類型之間存在顯著相關性，但它們并不完全重疊。非局灶性/彌漫性ARDS與較高的病死率、較低的肺順應性、較常見的間接肺損傷以及較低的肺壓力-容積曲線拐點有關[28]。

5.2 分型特點及意義 不同影像學分型的ARDS患者，在應用PEEP進行肺復張操作時治療反應不同。非局灶性/彌漫性ARDS患者在增加PEEP后，肺泡明顯復張，無明顯過度擴張；而局灶性/葉性ARDS患者往往在沒有進行肺復張操作的情況下，就存在明顯的肺泡過度擴張，進行肺復張后這種擴張更明顯[27]。故根據影像學特點制定ARDS患者的臨床機械通氣治療策略，具有一定的指導價值。

6 根據生物標志物和遺傳學分型

對臨床醫生而言，基于臨床表現、影像學或嚴重程度等對ARDS進行分型是較為直觀簡便的，然而這些方法并不能成為找到基因生物學治療靶點的依據。ARDS的發病機制涉及多種基因生物學途徑，包括血管內皮和肺泡上皮功能障礙、固有免疫激活和免疫細胞募集、血管內凝血和肺泡內纖維化等，每種致病途徑在不同患者中主次不同，部分取決于患者的遺傳學特征。根據遺傳變異或某一具有代表性的標志物對患者進行分類也是ARDS分型的一種方法[29]。

6.1 分型方法 某種具有代表性的血漿生物標志物也可作為ARDS分型的根據之一。據報道[30-33]，多種血漿生物標志物的水平變化可預測ARDS的發生風險或預后，如白細胞介素(interleukin，IL)-6或IL-8、內皮活化和/或損傷標志物(如Ang-2、細胞間黏附分子1、vWF)、上皮損傷標志物(如RAGE、表面活性蛋白D)等，而用于ARDS分型最有希望的血漿生物標志物是Ang-2[30]及IL-1受體拮抗劑(IL-1 receptor antagonist，IL1RA)。

6.2 分型特點及意義 血漿Ang-2是代表內皮細胞活化和毛細血管通透性增加的一種生物標志物和遞質，與ARDS的發生風險和結局密切相關。外源性給予Ang-2可加重嚙齒動物模型的肺損傷，這表明Ang-2在ARDS發病機制中發揮一定作用[30,32]。IL1RA是一種抑制性抗炎細胞因子，它與促炎細胞因子IL-1α和IL-1β競爭性結合IL-1受體，從而抑制炎癥反應。在一項大規模遺傳學研究中[33]，IL1RA基因中的編碼基因片段與多個危重患者的ARDS發生風險降低相關。這些研究表明，IL1RA基因的編碼片段通過增加血漿IL1RA來減少ARDS的發病。根據血漿中炎癥生物標志物的總水平，可將ARDS分為“高炎癥型”和“低炎癥型”[18]。其中，高炎癥型ARDS休克發生率更高,病死率更高，但對高PEEP的反應更好[34]。此外，使用同樣的保守治療策略，高炎癥型ARDS的病死率顯著高于低炎癥型[35]。故按此分型區分ARDS患者，可預測患者預后，以便重點關注預后較差的病患。

6.3 根據生物遺傳學對ARDS分型的展望 生物遺傳學是一門方興未艾的學科，雖然ARDS的遺傳學特征很難測量，但有證據表明ARDS的發病風險與遺傳變異有關[19]。氧化應激、先天免疫、肺泡表面活性物質功能、肺泡毛細血管屏障功能等相關基因的多態性與ARDS的發生風險增加有關[36]。血管緊張素轉換酶基因中的一個常見缺失，可導致血漿和組織血管緊張素轉換酶活性升高，進而增加ARDS的發生風險[37]。ABO血型中的A型血與ARDS發生風險增高有關[38]。ABO血型與血漿中多種血管內皮源性糖蛋白水平密切相關，包括vWF、細胞間黏附分子1、Ang-2，且與ARDS的發生發展密切相關[30-32]。根據生物遺傳學對ARDS進行分型，對將來針對某些蛋白質或血管內皮細胞進行靶向治療具有一定意義，同時也可能成為一個嶄新的研究方向。

綜上，ARDS是一種病死率高、臨床表現差異性較大的綜合征。目前主流的ARDS分型方法即為前述6種。在過去的研究中， ARDS被分為不同的亞型，它們在臨床表現、病理、影像學、生物學特征等方面存在各自的特點，但又有相互的交叉重疊。不同亞型ARDS預后和對治療的反應有一定差異，因而進一步對ARDS進行合理的分型，同時開發具有針對性的靶向治療，將有益于改善ARDS患者的治療效果和預后。