經皮脛神經刺激治療膀胱過度活動癥的研究進展

梁雅楠,廖利民

(首都醫科大學:1.康復醫學院；2.泌尿外科學系，北京 100069；3.中國康復研究中心泌尿外科,北京 100068)

膀胱過度活動癥(overactive bladder，OAB)是一種以尿急癥狀為特征的綜合征，常伴有尿頻和夜尿癥狀，可伴或不伴有急迫性尿失禁,沒有尿路感染或其他有明確病因的病理改變[1]；尿動力學上可表現為逼尿肌過度活動,也可為其他形式的尿道-膀胱功能障礙。OAB的患病率男性為7%～27%，女性為9%～43%，嚴重影響著患者的生活質量及心理健康[2]。傳統治療OAB的方法有行為療法(膀胱再訓練、盆底肌訓練等)及藥物治療(包括抗膽堿類、解痙類藥物和三環類抗抑郁藥等)；對于難治性膀胱過度活動綜合征，外科介入的治療方法包括膀胱擴大術和尿流改道術等。但是，由于嚴重的并發癥、缺乏療效或創傷大等缺點，極大地限制了這些方法的臨床應用。

其他治療OAB的方法，如A型肉毒素膀胱內注射、骶神經調節(sacral nerve modulation，SNM)，雖然是可替代療法，但它們具有相對侵入性，可能會有嚴重的副作用。脛神經刺激(tibial nerve stimulation，TNS)是一種電刺激脛神經治療下尿路功能障礙的神經調控技術。與傳統的治療OAB的方法相比，TNS沒有口干、便秘、視物模糊等藥物副作用，并降低了出血、感染等手術副作用，而且該種治療方法無需手術、使用方便、相對經濟。1983年，MCGUIRE等[3]首次描述了脛神經電刺激能有效抑制逼尿肌收縮活動。當前臨床使用的脛神經刺激器的類型包括植入式、細針式和貼片式刺激器，后兩種屬于經皮式脛神經刺激，創傷性較植入式小得多。近幾十年來，研究表明經皮脛神經電刺激的臨床有效率可以達到60%～80%[4]。隨著技術的不斷發展，以及為了減少治療的有創性、提高安全性和方便性等，侵入性經皮脛神經刺激(percutaneous tibial nerve stimulation，PTNS)逐漸向非侵入性經皮脛神經刺激(transcutaneous tibial nerve stimulation，TTNS)形式轉變，兩者主要的區別在于前者為細針電極，后者大多為表面電極，表面電極通過皮膚和軟組織向脛神經輸送電力，也有研究者正在研究更為方便的可穿戴式脛神經刺激器。但是TNS治療OAB的具體機制尚不十分明確。本文基于大量已發表的文獻對TNS的歷史背景及發展、作用機制、刺激技術和臨床療效進行綜述，為以后脛神經刺激器的研究及臨床應用提供理論依據和文獻參考。

1 歷史背景及發展

早在20世紀，基于對周圍神經刺激的研究，研究者發現刺激四肢傳入神經可以抑制膀胱活動、減少患者活動時的漏尿情況。最早的電刺激脛神經的想法來源于中國傳統的中醫療法：針灸三陰交(SP6)穴位來影響膀胱的活動。MCGUIRE等[3]報告了患者在進行經皮脛神經和腓神經電刺激后恢復了膀胱控制。受MCGUIRE研究結果的啟發，有學者開始首先在豬尾猴身上進行了初步實驗，然后又在人體上研究PTNS在下尿路功能障礙中的治療效果，其使用針灸針經皮插入SP6位置，接上電流后重復進行脛神經電刺激，這樣似乎可以延長膀胱逼尿肌收縮的間隔[5-6]。在其實驗的90例患者中，成功率達到了81%。在后來的文章中，研究者報告了PTNS治療OAB的有效性。但是PTNS需要在踝關節內側放置一根細針電極，這種低風險手術有共同的副作用，如治療部位輕微出血、輕微疼痛或皮膚炎,而且PTNS需要患者定期去醫院就診才能完成方案。為了將感染、出血及疼痛的風險降到最低，研究者將針式電極換成貼片式電極，刺激脛神經表面的皮膚，人們發現，TTNS具有和PTNS相同的治療效果，而TTNS為非侵入性，可以在家里自行操作，并且其花費成本低、操作簡便、耐受性性好、沒有副作用、適合成人和兒童[6-7]。目前，對于脛神經的刺激裝置的研究，更加傾向于非侵入性，如貼片式或可穿戴式刺激器。

2 作用機制

盡管目前TNS在臨床上得到了廣泛的應用，但其潛在的作用機制尚不十分清楚。一些文獻表明，在動物實驗模型中，脛神經或陰部神經電刺激可以產生抑制逼尿肌收縮的效應[8-9]。我們可以在文獻中看到TNS在治療OAB中的幾種可能的機制。

脛神經是一種混合神經，包含L4～S3神經纖維，與支配膀胱和盆底的神經來自同一脊髓節段。其中S3神經根包含支配盆底肌的感覺和運動神經纖維以及支配逼尿肌的副交感傳出神經纖維。實驗表明，刺激傳入神經可以直接通過骶髓通路激活抑制性交感神經元，中斷逼尿肌收縮。

另外，有一項神經生理學研究發現PTNS治療后的OAB患者可以觀察到長潛伏期軀體感覺誘發電位的振幅增加，提示長時間的電刺激可能會導致支配膀胱的皮層網絡系統進行某種可塑性重組，從而可能恢復正常的膀胱反射模式。

有學者發現在TNS過程中，神經代謝活動標記物c-fos的表達會減少。c-fos是在刺激下尿路后脊髓表達的一種蛋白質，其表達主要由C纖維介導。所以傳入C纖維活性的抑制可能是TNS治療OAB的潛在機制之一。

總之，關于TNS治療OAB的具體機制，有待研究者進一步的基礎和臨床探究。

3 刺激技術

經皮脛神經刺激系統由3部分組成：帶正電荷的陽極、帶負電荷的陰極、電流發放器。刺激技術是將帶正電荷的細針電極或貼片電極置于內踝頭側4～5 cm處刺激脛神經，再將另一帶負電荷的電極貼在同側跟骨內側表面，電流發放器通常是一個帶有電流強度、電脈沖頻率和持續時間調節器的控制面板。在PTNS和TTNS的治療過程中，電流通常設置為脈寬200 μs，頻率20 Hz的單相方波，逐漸增加電流強度，直到第一趾屈肌收縮和(或)其余腳趾呈扇形展開，或腳底有刺痛感，然后略微降低刺激強度，避免出現任何運動反應。每次刺激過程持續30 min，在大多數已發表的論文中，刺激頻數為每周1次或2次，持續12周。

4 治療效果

自從TNS應用以來，大量的研究評估了TNS在OAB 中的治療效果，這些研究包括隨機假對照實驗、TNS與其他治療方法的比較以及TNS對不同類型OAB的治療效果等。大部分關于OAB的研究都使用排尿日記和生活質量問卷來衡量TNS的效果。客觀上治療成功的定義是對臨床參數(包括尿頻、尿急、尿失禁、夜尿發作次數等)和尿動力學參數等的測量。尿動力學檢查，特別是膀胱測壓，目前越來越多地為經皮TNS的療效提供更為客觀和具有說服性的數據證明。

4.1 PTNSPETERS等[10]進行了一項多中心、雙盲、隨機、假對照實驗，來比較PTNS的治療效果。試驗是將220例OAB成年患者隨機分到試驗組和假對照組，治療12周后的排尿日記參數提示，PTNS的受試者在排尿次數、夜尿、中至重度尿急和急迫性尿失禁方面均較假對照組有統計學意義的改善。而且在另一項包括100例患者的隨機對照實驗中，PETERS等[11]比較了PTNS與托特羅定緩釋片的效果，主觀評價結果顯示刺激組與藥物組的治療有效率分別為79.5%和54.8%，而客觀評價指標(尿頻、尿急、夜尿及急迫性尿失禁發作次數)都有相似的改善。這兩組試驗不僅表明了PTNS是安全有效的，而且可能成為藥物治療無效或藥物治療不耐受患者的有臨床意義的OAB替代療法。在后面的研究中，研究者延長了治療周期：在完成12周的基本治療后，逐漸減少治療頻率，繼續維持14周，隨后采用個性化的間隔治療方案。在進行長達兩三年的研究中，77%的患者在3年后仍有顯著的癥狀改善，生活質量明顯提高，而且在整個治療過程中沒有不良事件的報告。這表明PTNS或許可以作為OAB患者的長期治療選擇。

基于大數據統計，女性OAB患者稍多于男性，針對女性OAB的研究和治療相對更多。有學者將PTNS與電刺激配合盆底肌訓練對女性OAB的療效進行了比較。結果為兩組受試者的排尿次數、尿失禁次數均減少，但PTNS組改善更明顯，且兩組排尿量均增加，生活質量也都有所改善；而患者排尿前的緊迫感只在接受PTNS治療的女性中有所改善。該實驗證實了PTNS和電刺激配合盆底肌訓練治療女性OAB的有效性，但PTNS的改善作用更大[5]。在另一篇關于女性OAB的報告中，作者評價PTNS療效的指標除臨床參數外，還應用了尿動力學參數：第一次膀胱充盈感(first sensation of bladder filling,1st SBF)、最大膀胱容量(maximal bladder capacity,MBC)、最大逼尿肌壓以及平均順應性；147例患者經過3個月的PTNS治療后，其上述尿動力學參數改善達50%以上，而且這些數據支持PTNS在OAB治療中長期應用[12]。目前經皮電刺激治療OAB的主要區域是脛神經和骶旁神經，最近有一項實驗比較了這兩種刺激技術對女性OAB患者的生活質量和癥狀的影響，經過6周治療后，兩組在癥狀效果方面無差別，但是TNS組能更好地改善女性患者的生活質量[13]。

PTNS不僅在特發性OAB中效果顯著，而且在神經源性OAB中的療效也沒有明顯的差異。有研究者給予47例膀胱過度活動的帕金森病患者PTNS治療，刺激12周后，患者第1次逼尿肌不自主收縮時的膀胱容量及最大膀胱容量均有顯著增加，而且患者下尿路癥狀也有所改善[14]。同樣，對于多發性硬化合并OAB的患者，PTNS或許是改善OAB癥狀的較好的選擇。因為已經有文獻報道PTNS可以減少多發性硬化合并OAB患者的尿頻、尿急、急迫性尿失禁及夜尿的次數[15]。OAB在脊髓損傷患者中的發生率非常高，如果能夠找到一種合理的治療方法，有助于保護患者上尿路、延長生存時間。一項樣本量不多的研究也已表明TNS對治療脊髓損傷并發的OAB同樣有效[16]。我們還看到很多關于PTNS在神經源性OAB中的有效性的報道[17]，這對PTNS的治療意義無疑是一種很大的肯定，可能會加快TNS在臨床中的應用和發展。

我們可以總結到患者在經過PTNS治療后，其臨床癥狀和/或尿動力學參數均有所改善，而且尚沒有發現已報告的副作用，但部分研究中交代PTNS的長期療效需要進一步證實[7，14-15]。

4.2 TTNSTTNS較PTNS在技術上具有明顯的先進性，為了比較兩者的治療效果，有學者進行了一項單盲隨機對照試驗：試驗中特發性OAB的女性患者在經過12周療程的PTNS治療后，分別繼續進行6個月的TTNS和PTNS治療，評估兩者持續改善癥狀的有效性[18]。結果為兩組患者的臨床癥狀(尿頻、尿急和尿失禁發作次數)在基線和6個月之間均無顯著變化,而且兩組患者主觀癥狀的嚴重程度和生活質量評分保持不變。這項實驗說明了TTNS能夠有效維持經過PTNS治療12周療程后的OAB 患者的陽性癥狀，其維持效果與PTNS基本相同。為了更直接地觀察TTNS的有效性，在另外兩篇文獻中，有作者直接比較了TTNS與PTNS在OAB中的療效，數據結果也證明TTNS在改善患者癥狀和生活質量方面具有PTNS相同的效果[19-20]。但是TTNS 不具有侵襲性，增加了患者的適應證和選擇性。

除了對TTNS的有效性進行研究外，也有研究者評價了一種家庭貼片式脛神經刺激器的安全性和可接受性。其中依從性是使用日記記錄的方式來評估，每天接受治療的患者的依從性是90%，每周接受治療的依從性為100%，參與者基本認為這種治療是可接受的。實驗過程中每周都會聯系參與者以評估治療的安全性，發現這種家庭型TTNS裝置是安全的，沒有重大不良事件的報告。參與者完成的生活質量問卷和排尿日記提示1 Hz低頻電刺激脛神經可以改善OAB的嚴重程度。但是這種裝置的療效和最佳治療頻率還需要進一步的實驗研究[21]。

在對治療效果的評價中，尿動力學參數的改善應該更加具有說服力和更加客觀。在一篇研究TTNS在OAB中的急性尿動力學效果的文獻中，研究者將第1次逼尿肌不自主收縮時或膀胱測壓達到最大時的膀胱容量比基礎膀胱測壓容量增加100 mL或50%作為TTNS有效的陽性反應，其中44例患者中有22例治療結果為陽性。這些結果提示TTNS在尿動力學參數方面對OAB有較為客觀的急性效果[22]。

在臨床OAB的治療中，TTNS不僅具有和PTNS相同的治療效果，而且其較藥物治療、SNM治療、盆底肌訓練都有不可替代的作用。在2014年的另一項隨機對照研究中，研究者比較了奧布昔寧10 mg、單純TTNS、奧布昔寧10 mg+TTNS治療OAB 的療效。結果顯示3組OAB患者癥狀均有所改善，但是奧布昔寧10 mg+TTNS組改善最大[23]。另外，JACOMO等[24]用3 d排尿日記來評估TTNS與SNM治療OAB的效果差異，結果顯示TTNS減少了患者尿頻、尿失禁及夜尿發作的次數，而SNM僅減少了夜尿發作的次數。POLAT等[25]比較了TTNS與盆底肌訓練聯合生物反饋對女性患者OAB癥狀的影響，兩組比較顯示，TTNS組顯著減少患者排尿次數，兩組患者生活質量均有明顯改善[25]。

4.3 局限性TNS治療需要反復刺激療程，可能需要患者定期至醫院就診，這對患者和專業人員來說是一項潛在的缺點，在減輕患者疾病的同時增加了患者的就診麻煩。如果患者中途停止了門診就診的步伐，將會面臨OAB癥狀復發的可能性。例如，同樣接受12周PTNS治療后，繼續接受維持治療的患者比不再接受維持治療的患者的夜尿次數及自我感知到的益處改善更明顯[26]。然而，這方面的研究也存在差異，有研究者對接受6周PTNS治療后的患者進行隨訪，在繼續進行平均每年8.42次維持治療的兩年后，患者的日間排尿次數和尿失禁次數與6周時相似。所以TNS的具體治療療程有待進一步探索或依個體差異制定。除了刺激療程的選擇，目前在刺激參數和刺激方式的選擇上也沒有形成統一的標準。PETERS等[10]的研究中采用每周1次刺激方案，也有文獻報道采用每周3次的刺激方案，且使用同樣的刺激頻率和刺激強度，每次刺激均為30 min，如果兩種刺激都顯示出陽性結果，顯然每周1次的刺激方案更能被采納、耗費的時間更少、更經濟[27]。

TNS的治療效果不僅受刺激療程、刺激參數及刺激方式的影響，有學者還在文章中報道了TNS在治療OAB中，無逼尿肌過度活動的OAB患者、癥狀輕的患者能夠獲得更好的效果[28]，除此之外，種族、性別、年齡、受教育水平等也會影響治療選擇和治療效果[29]。這就要求醫務人員在制定TNS治療方案時應該綜合考慮，讓患者獲得最大限度的受益。

5 總結與展望

盡管TNS的作用機制不完全明確，但由于其療效不可否認，目前已經成為OAB患者保守治療失敗后的重要替代選擇，也已被提出用于治療除OAB以外的其他疾病，如神經源性膀胱、非梗阻性尿潴留、慢性盆腔疼痛、兒童及老年尿失禁等。在過去的十幾年里，經皮脛神經刺激器沒有重大的技術改進[30]。目前，有學者正在研究更便攜、更方便操作的經皮脛神經刺激器，期待這種刺激器將讓更多OAB患者受益。