幽門螺桿菌根除治療對陰道菌群影響的研究進展

孟 賀 姜 葵

Marshall等[1]在1984年首次報道了幽門螺桿菌(Hp)的致病性。此后，學者們發現Hp感染與多種消化系統疾病密切相關[2]。中國的平均Hp感染率較高，約為55%[3]。四聯療法是目前根除Hp的首選方案，但會對患者體內的胃腸道微生態造成影響，可引起小腸細菌過度生長、艱難梭菌定植等，易出現惡心、腹痛、腹瀉等不良反應[4]。臨床上部分女性患者在接受Hp根除治療中或治療后出現了不同程度的外陰瘙癢、陰道分泌物增多等癥狀。目前關于Hp根除治療對陰道微生態影響的研究較少，本文就這方面的研究進展作一綜述。

1 人體陰道微生態組成

人體的陰道微生物構成改變、內分泌失調、局部免疫及解剖異常等因素均會影響陰道微生態的平衡，增加細菌性陰道病或假絲酵母菌性陰道炎等的發病率[5]。陰道菌群在陰道微生態體系中具有核心作用。健康女性的陰道菌群中包括細菌、真菌等20多種微生物，研究表明單一種屬乳桿菌絕對優勢型是較常見的正常陰道菌群結構[6]。乳桿菌可利用陰道上皮細胞內的糖原，產生大量乳酸和過氧化氫(H2O2)，抑制致病性微生物的侵入和繁殖，維持陰道微生態的平衡[7]。有研究發現細菌性陰道病、假絲酵母菌性陰道炎及乳桿菌異常是高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)感染的危險因素[8]。陰道菌群失調易引起HPV感染，并且其與HPV持續感染狀態有關，增加了宮頸上皮內瘤變向高級別病變進展的風險[9]。正常陰道微生態的定義為：Ⅱ～Ⅲ級的菌群密集度、Ⅱ～Ⅲ級的菌群多樣性、乳桿菌為優勢菌、陰道pH為3.8～4.5、乳桿菌功能正常(H2O2分泌正常)、白細胞酯酶等陰性[10]。此外，局部分泌型免疫球蛋白A(SIgA)是感染性炎性反應中的重要抗體，可抑制病原菌對黏膜上皮細胞的吸附[11]，具有保護陰道黏膜、維持微生態平衡的作用。由于正常的陰道菌群在代謝過程中會產生一種IgA蛋白水解酶，因此正常育齡婦女陰道內SIgA水平較低[12]。SIgA水平與陰道的防御功能呈反比，常用于各種陰道炎性反應的輔助診斷及療效評估。

2 Hp根除對陰道菌群的影響

目前臨床上常用的四聯Hp根除方案為質子泵抑制劑(PPI)+鉍劑+兩種抗菌藥物，其中PPI的抑酸作用及抗菌藥物的殺菌作用決定了療效。目前已有多項研究顯示，長期使用PPI可導致腸道菌群失調[13-14]，而鮮有PPI對陰道菌群影響的相關臨床研究。

2.1 抗菌藥物對陰道菌群的影響

抗菌藥物是Hp根除方案的基本組成部分，包括阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素等。已有研究證實，常規劑量抗菌藥物的應用可導致乳桿菌減少，陰道菌群失調。劉佳明等[15]的研究發現，致病性大腸埃希菌易定植于經阿莫西林沖洗后的小鼠陰道內，提示阿莫西林可引起陰道菌群失調。張瑞等[16]的體外研究表明，甲硝唑濃度低于128 μg/mL時，并不影響卷曲乳桿菌等6種乳桿菌的增殖。《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》[17]指出，甲硝唑的推薦劑量為400 mg/次，每日3～4次口服；而毛銳等[18]的研究顯示，200 mg/次，每日2次口服甲硝唑普通片后，藥峰水平為7.959 μg/mL。由此可見，按照Hp根除方案規范劑量口服的甲硝唑對陰道乳桿菌的影響較小。Kurowski等[19]的研究觀察了部分接受克拉霉素治療的育齡婦女(共12例)，治療前有33%的婦女陰道分泌物培養出乳桿菌，治療后這一比例降至0，而治療后陰道念珠菌感染率則從17%升至33%。劉佳明等[20]的研究對部分小鼠進行連續5 d的頭孢曲松100 mg灌胃后，發現其陰道菌群嚴重失衡，乳桿菌減少，而假絲酵母菌過度增殖。Pirotta等[21]的研究也發現，阿莫西林等抗菌藥物治療后，陰道念珠菌感染率顯著升高。

上述研究結果表明，阿莫西林、克拉霉素等抗菌藥物的使用可打破人體陰道微生態平衡，陰道內正常菌群中優勢菌屬減少，原有的定植抗力下降，假絲酵母菌等機會致病菌得以大量定植、繁殖，從而引發各種陰道炎性疾病。

2.2 聯合用藥后陰道菌群的變化

目前臨床上常用的三聯或四聯Hp根除方案均包含兩種抗菌藥物，療程1～2周，這樣長期大量抗菌藥物的應用可影響機體的微生態平衡。齊新穎等[22]對比研究了Hp陽性的育齡婦女接受三聯Hp根除治療(雷貝拉唑+阿莫西林+左氧氟沙星)前后陰道菌群的變化，發現在完成觀察的15名患者中，有7例在治療后出現陰道微生態失衡，其中5例存在真菌過度繁殖。與之相似，沈娟華等[23]的研究結果顯示，在三聯Hp根除治療(奧美拉唑+阿莫西林+甲硝唑)后，患者的陰道清潔度正常率、pH正常率及以乳桿菌為優勢菌群的比例均低于治療前，而陰道SIgA水平高于治療前。由此可見，盡管藥物種類不盡相同，但在兩種抗菌藥物的長期聯合作用下，育齡婦女陰道內乳桿菌會大量減少，陰道的防御功能減弱。

更年期婦女由于卵巢功能衰退會出現圍絕經期綜合征，部分器官和組織發生退行性變化，在神經和心理方面也會產生不適[24]。楊崎崎等[25]的研究顯示，由于更年期婦女雌激素水平明顯下降，陰道上皮細胞內的糖原減少，乳桿菌功能受限，陰道微生態平衡極易被打破；此外，乳桿菌也明顯減少，因此更年期婦女更易發生陰道菌群失調及陰道感染性疾病。李海霞[26]的研究觀察了三聯Hp根除治療(奧美拉唑+阿莫西林+甲硝唑)對更年期婦女陰道菌群、SIgA水平及感染性疾病發病率的影響，發現治療后陰道中以乳桿菌為優勢菌群的婦女少于治療前，而SIgA水平和陰道感染性疾病發病率則均明顯升高。由此可見，更年期婦女脆弱的陰道微生態平衡難以抵御Hp根除治療的不良影響，從而導致念珠菌陰道炎等陰道感染性疾病的發生。

抗菌藥物與PPI聯用對陰道菌群產生影響的機制，一方面可能是抗菌藥物吸收入血后作用于陰道菌群，另一方面目前PPI與陰道菌群相關性的研究較少，推測其可能通過減少胃酸的分泌，間接提高了不耐酸抗菌藥物的水平[27]。

3 預防或改善陰道菌群失調

消化科醫師在臨床診療中應充分考慮Hp根除治療對女性患者陰道微生態的影響，在治療前后可對患者進行陰道健康狀況的評估，以便采取必要的預防和治療措施。

3.1 抗菌藥物的選擇

Melkumyan等[28]分析了123種陰道乳桿菌菌株對抗菌藥物的敏感性，結果顯示所有乳桿菌菌株均對氨芐西林敏感，對甲硝唑和左氧氟沙星不敏感，而對環丙沙星和四環素的敏感度則存在差異。結合目前中國各地區Hp對各種抗菌藥物的耐藥情況，今后需進一步研究以明確對Hp敏感且對陰道微生態影響較小的抗菌藥物，并針對婦女有不同生理階段的特點，為女性患者制定個體化的Hp根除方案，從而預防陰道菌群失調的發生。此外，在治療過程中，應注意定期檢測陰道的清潔度、菌群多樣性、pH及SIgA水平等，以評估陰道健康狀況。

3.2 益生菌的合理應用

益生菌的種類繁多，具有改善定植部位菌群結構的作用，常見的益生菌制劑以乳桿菌和雙歧桿菌為主，目前國內常見的多菌株嗜酸乳桿菌制劑對感染性腹瀉、便秘、消化不良等胃腸道菌群失調相關疾病具有良好的療效[29-31]。此外，乳桿菌制劑作為一種輔助治療Hp感染的藥物，一方面可以調節腸道菌群，減少不良反應，另一方面其產生的乳酸可抑制Hp并影響Hp定植[32]。

在陰道疾病治療中，常用的乳桿菌陰道膠囊均經陰道給藥。其有效成分活腸鏈球菌可增加陰道內的乳桿菌，恢復陰道微生態平衡，抵御炎性反應、抑制機會致病菌生長，對多種陰道炎性疾病的療效顯著[33]。今后有待進一步研究，尋找適合的益生菌菌株或復合制劑，以兼顧Hp根除導致各部位菌群失調的問題。

3.3 其他治療方法

除合理應用抗菌藥物及益生菌的方法以外，中醫藥、Hp疫苗等Hp感染治療方法的出現也為解決現有根除方案引起的陰道微生態失衡問題提供了思路。

4 小結

正常情況下，乳桿菌作為陰道菌群的主要組成部分，在保持陰道的酸性環境、防止外源性微生物入侵、維持陰道微生態平衡方面具有重要作用。年齡、月經周期等生理活動，以及抗菌藥物、免疫抑制劑等的使用均可影響陰道微生態平衡[7]。陰道菌群失調不僅能引起多種陰道炎性疾病，甚至可能促進癌變。四聯療法是目前根除Hp的首選治療方案，目前尚無Hp感染存在性別差異的報道，故Hp根除治療對女性患者陰道健康狀況的影響不容忽視。Hp根除方案中，口服抗菌藥物的長期大量使用會影響正常的陰道菌群構成，導致乳桿菌減少，陰道內pH改變，誘發細菌性陰道病或假絲酵母菌性陰道炎等。因此，消化科醫師在臨床工作中應注意對女性患者陰道健康進行監測，選擇適合的抗菌藥物，合理應用益生菌制劑，以減少Hp根除的不良影響，提高療效。鑒于目前相關研究較少，今后需進行更多的基礎研究及臨床試驗，以明確針對Hp根除治療相關陰道菌群失調的干預時機及方式，不斷完善治療方案。