白癜風的生物治療展望

【摘要】白癜風是一種色素脫失性疾病，具有易診難治，治愈率較低且復發率高的特點，常用的治療方法多樣，但目前仍沒有甚為滿意的治療方法。近些年來，一些新興的生物制劑出現，例如JAK抑制劑、腫瘤壞死因子α抑制劑（TNF-α）、α-促黑素細胞激素（α-MSH）、富血小板血漿、阿托伐他汀等，給治療帶來了新的突破口。這些生物制劑目前臨床上使用不夠充分，療效和安全性還須更大樣本的臨床試驗驗證。

【關鍵詞】白癜風;生物制劑;治療

【中圖分類號】R473? ?【文獻標識碼】A? ?【文章編號】2026-5328（2021）07-093-01

白癜風是一種常見的自身免疫性皮膚疾病，主要原因為皮損處黑色素細胞數目減少及功能遭到破壞[1]。白癜風病因復雜、易診難治，目前治療方法多樣，主要包括藥物、物理及手術治療等，但是總體療效有限[2]。隨著對白癜風免疫相關發病機制的深入認識，越來越多的學者將研究重心轉向新興的靶向治療。本文對近年來白癜風生物制劑及其發展進行綜述。

1.基于調節自身免疫的治療

1.1 Janus 酪氨酸激酶（JAK）抑制劑

白癜風發病與輔助T細胞介導的干擾素（IFN）-γ水平升高相關，JAK 抑制劑可通過抑制IFN 等細胞因子參與的JAK-STAT 信號傳導通路，降低IFN-γ、CXCL9 和CXCL10水平，達到治療目的[3]。現已有多種JAK抑制劑投入臨床或處于臨床試驗階段，包括托法替尼、魯索替尼、奧拉替尼、巴瑞克替尼等[4]。白癜風臨床使用較多的主要是托法替尼和魯索替尼。

1.1.1系統用藥

托法替尼及魯索替尼首次被運用于治療本病分別為：2015年、2016年。相關病例報道中：口服魯索替尼對1例合并斑禿的白癜風患者進行治療，每次20mg每天2次，5個月后面部白斑恢復超50%，但停用12周后大半部分白斑復發[4]。Al Mutairi N等[5]用托法替尼對17 例進展期白癜風患者進行治療（5 mg，po，bid）。經過半年治療，患者面部白癜獲得良好復色，且復色最早;而肢端白癜風反之。停藥后，療效仍可維持一段時間;且整個治療期間未產生重大毒副作用。2020年Komnitski M[6]等用托法替尼治療了一例白癜風并發類風濕性關節炎的患者，經過半年多治療，患者面部白斑恢復正常，身體其他部位的白斑也在復色。

1.1.2局部用藥

有研究認為：口服JAK 抑制劑治療白癜風需較長時間堅持用藥，而隨著用藥時間加長，存在誘發感染和腫瘤的風險[7]。因此臨床常選擇外用JAK抑制劑。魯索替尼外用制劑首次用于治療白癜風是在2017年。2019 年在一項使用1.5%魯索替尼乳膏治療白癜風的Ⅲ期臨床中，經28周治療后，患者白斑均獲得了較好復色[8]。2020年一項用2%托法替尼乳膏（bid）外用，聯合常規治療方案治療白癜風的實驗發現[4]：16例白癜風患中有13 例患者皮損得到不同程度恢復，有4 例將近痊愈，并且在眾多治療部位中，面部效果最理想。而不良反應方面：僅有1 例患者因下巴的皮膚出現細微改變退出治療，余未見特殊不良反應。此項研究者認為外用托法替尼是安全有效的。

1.1.3 聯合光療

JAK抑制劑聯合窄譜中波紫外線（NB-UVB）治療白癜風，可增強臨床效果、縮短療程，減少光療誘發的同型反應等不良后果[3]。Liu等[9]回顧了10例使用JAK 抑制劑治療的白癜風患者，發現治療有效的5例患者具有光暴露史，而沒有光暴露史的5例患者治療無效，認為JAK 抑制劑需要聯合小劑量的光療。Gianfaldoni S等在2020年進行了一項多中心的研究，結果表示：相比于單用光療，聯用托法替尼，黑色素再生的幾率更高[4]。此外，亦有研究發現[10]當魯索替尼聯合窄譜中波紫外線后，效果更佳，且不良反應輕微。

1.2.腫瘤壞死因子α抑制劑

腫瘤壞死因子α（TNF-α）有活化皮膚中CD8+細胞毒性T細胞、抑制黑素細胞增殖以及促進黑素細胞凋亡等作用。目前臨床上常用的TNF-α抑制劑有依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗等[11]。

而在臨床使用TNF-α治療白癜風時出現了一個有趣的現象：當治療進展期時，白癜風可以得到有效的控制，而治療穩定期時，可能會誘導或者加重白癜風。

Rigopoulos D等[12]使用依那西普皮下注射治療4例進展期白癜風，治療16周后4例病情均被控制。Campanati[13]等使用依那西普皮下注射治療1例銀屑病合并白癜風患者，治療半年后患者肩胛部白癜風開始復色。國外有學者曾嘗試用抗TNF-α 制劑治療白癜風。在治療結束時6 例患者均未復色，且有1 例英夫利昔單抗治療的患者出現銀屑病樣皮損[14]。還有其他研究也發現應用抗TNF-α 治療其他自身免疫性疾病，有可能會誘發或加重白癜風。對于TNF-α抑制劑這種兩面性，有研究者認為可能是由于進展期和穩定期機體內不同的免疫微環境引起的[15]。

2.基于刺激黑素細胞再生：

2.1 α-促黑素細胞激素

α-促黑素細胞激素可拮抗前炎性細胞因子而保護黑素細胞并創造適宜的遷移環境，促進其增殖和移行，有治療白癜風的理論基礎[16]。其代表藥物阿法諾泰，是一種人工合成的α-促黑素細胞激素類似物。2013年阿法諾泰首次被用于治療白癜風，在首月治療中，4例泛發型白癜風患者均出現明顯復色[15]。另一項多中心研究，觀察了皮下注射阿法泰諾聯合光療治白癜風的有效性及安全性，結果發現二者聯用耐受性良好，療效比單用光療更快，但出現了輕度惡心、頭痛和色素過度沉著等不良反應[17]。Toh J J H等[18]用阿法諾泰聯合UVB治療18例亞洲人非階段型白癜風的研究，經過7個月的治療后，患者得到了較好的復色效果。不良事件包括紅斑和瘙癢，作者認為可能與NB-UVB有關。

2.2富血小板血漿

富血小板血漿（platelet-richchplasma，PRP）是離心后懸浮在少量血漿中的增加濃度的自體血小板[19]。其治療白癜風的機制可能與其分泌的細胞因子作用于角質形成細胞、黑素細胞，抑制炎癥因子釋放，抑制黑素細胞凋亡有關[20]。在臨床運用中，較多研究發現單用富血小板血漿效果差于聯合光療。Ibrahim 等研究NB-UVB聯合PRP皮內注射治療白癜風的療效，對照組為同一患者對側皮損單用NB-UVB治療。試驗共納入60例患者，治療每2周1次，PRP組在前4次治療中，療效迅速上升，而對照組同期僅有10%的患者出現復色。經過4個月治療，PRP組75%患者的療效顯著，對照組在治療結束僅有中度、輕微療效或無改善。治療后隨訪3個月，PRP側持續改善，無復發，對照組50%患者出現再次脫色。在不良反應方面，有學者認為PRP治療白癜風是較為安全的，主要不良反應是注射時出現的暫時性疼痛[21]。而在適應癥方面，對局限型和泛發型的白癜風都適用，比皮膚移植或黑素細胞移植應用更廣泛，在眼瞼部位、生殖器部位、皮膚皺褶部位等均可應用[22]。

3.基于抑制氧化應激的治療

白癜風局部氧化還原反應失衡，造成黑素細胞損傷，是白癜風發生發展的重要機制之一[23]。辛伐他汀可抑制氧化損傷，增加黑素細胞活性[11]。國外有學者分別予以白癜風患者安慰劑與辛伐他汀治療半年，相對于安慰劑組，辛伐他汀治療組可有效縮小白斑面積。且體外研究表明辛伐他汀可增強抗氧化酶活性，減少細胞內活性氧積累，逆轉H2O2誘導的黑素細胞凋亡[24]。該實驗進一步證實辛伐他汀在白癜風的治療中具有一定應用價值。

白癜風生物制劑的發展為白癜風患者帶來新的選擇，但目前還存在在價格昂貴、實驗樣本量不足、缺少停藥后病情變化觀察等問題?，F已有多項生物制劑已進入或完成Ⅲ期臨床實驗，隨著研究深入，期待白癜風會有更滿意的治療效果。

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作者簡介：王晶晶，女，漢，1994年10月生，湖北襄陽人，碩士在讀，學生，研究方向：中西醫結合皮膚與性病。