心房顫動左心耳血栓形成解剖機制特點及左心耳血栓的防治進展

劉佳琦，蘆顏美

(新疆醫科大學第一附屬醫院心臟中心起搏電生理科 新疆心電生理與心臟重塑重點實驗室，烏魯木齊 830054)

心房顫動是臨床上最常見的心律失常，80歲以上老年人群中患病率可達8%以上[1]。心房顫動最主要的危害是引起腦卒中，可導致患者殘疾甚至死亡[2]。預防心房顫動引起的腦卒中事件成為心房顫動防治總策略中的重要環節。研究發現，對于可以辨別血栓來源的心房顫動腦卒中患者，檢測提示90%以上的血栓來源于左心耳[3]。左心耳是形成血栓的最主要部位，血栓一旦脫落隨循環路徑進入腦血管，即會堵塞動脈導致缺血性腦梗死，占所有缺血性腦卒中的20%左右[4]。而左心耳在人群中具有較大的解剖變異性，其形態復雜多變，不同形態的左心耳血栓發生率不同。盡早識別導致左心耳血栓形成的危險因素，并對腦卒中高危人群采取有效預防措施，可減少心房顫動相關腦卒中事件的發生。近年來，隨著醫療技術的不斷發展，除服用抗凝藥物外，外科切除或結扎左心耳、經皮左心耳封堵術逐漸成為防治心房顫動患者左心耳血栓的重要手段[5]。現就心房顫動左心耳血栓形成解剖機制特點及左心耳血栓的防治進展予以綜述。

1 左心耳血栓形成解剖機制

Di Biase等[6]提出，左心耳解剖形態與心房顫動腦卒中的發生具有顯著相關性，通過探索左心耳解剖形態可預測心房顫動患者腦卒中的發展及轉歸。左心耳是在妊娠第3周形成的原始胚胎左心房的殘余物，位于心包內，與左心室游離壁緊密接觸，為彎曲狹長的盲端結構，其內壁排列著豐富的梳狀肌及肌小梁[7]。左心耳具有主動舒縮及分泌功能，可有效調節左心房內壓力，在一定程度上保證了左心室內足夠的血液充盈。竇性心律時，左心耳因正常的收縮功能可以有效避免血栓形成，而發生心房顫動時，左心耳失去其規律性的收縮，致使血液不能有效排空，加之左心耳盲端及其內部的肌小梁凹凸不平，易產生漩渦，血流速度進一步減慢，導致血液淤滯，血栓形成[8-9]。不同的左心耳外觀形態、分葉情況、開口面積、深度、血液流速等導致的腦卒中發生率不同，提示左心耳的解剖特點對腦卒中的發生有重要預測作用。

1.1左心耳的外觀形態影響血栓形成 臨床上常使用經食管超聲心動圖以及心臟CT或磁共振成像作為非侵入性的檢查方法來描述左心耳的形態學特點[10-13]。根據左心耳的外觀特點其分為4種類型：雞翅型、仙人掌型、風向袋型、菜花型，并提出不同的左心耳形態獨立影響非瓣膜性心房顫動患者的腦卒中風險[14]。Di Biase等[6]應用CT和磁共振成像對932例心房顫動患者左心耳形態進行評判，結果顯示，仙人掌、雞翅、風向袋和花椰菜形態的心房顫動患者腦卒中的發生率分別為12%、4%、10%和18%，差異有統計學意義(P<0.001)。Lee等[15]通過多層螺旋CT及經食管超聲心動圖對160例伴缺血性腦卒中的心房顫動患者和200例年齡匹配的非缺血性腦卒中心房顫動患者的左心耳形態、大小和血流速度檢測對比發現，雞翅型左心耳腦卒中風險最低，且與非雞翅型左心耳患者相比，雞翅型左心耳患者左心耳容積更小及左心耳流速更快。一項多元回歸分析證明，菜花型形態的左心耳是腦卒中的獨立預測因素[16]。其原因可能是菜花型左心耳較其他類型的左心耳有更多的分支及更復雜的內部結構，更易導致左心耳內渦流的產生而形成血栓。因此，應用影像學工具對左心耳外觀形態進行描述，從而初步預判血栓形成風險在臨床上有一定的必要性。

左心耳外觀形態與血栓形成密切相關，外觀形態越復雜，分葉越多。已有研究證實，左心耳分葉數目與心房顫動患者腦卒中的發生率具有相關性[17]。Korhonen等[18]對808例接受CT冠狀動脈造影的患者同時進行左心耳分葉數目的評估，發現左心耳分為單分葉、兩分葉、多分葉，其中以兩分葉最多。一項觀察性研究納入了564例行三維經食管超聲心動圖檢查的患者，發現36例存在血栓的患者中有94%的左心耳有3個及以上的分葉，多元回歸分析結果顯示，具有3個及以上分葉患者的左心耳血栓發生率是具有1個或2個分葉患者的9.2倍，且分葉數目與血栓發生率呈正相關[19]。左心耳按分葉數目可分為簡單型(分葉1個或2個)和復雜型(分葉≥3個)，復雜型的左心耳與自發聲學顯影程度增加、小梁的豐富性、左心耳排空速度減慢有關。多分葉患者易引起血液淤滯于左心耳，進一步導致血栓形成[20]。

1.2左心耳深度與血栓栓塞關系 左心耳深度是指左心耳開口面與主葉頂部的距離，近年來研究證明，左心耳深度是預測心房顫動患者血栓形成的獨立危險因素。崔蕾等[21]選取493例心房顫動患者作為研究對象，通過經食管超聲心動圖進行檢查，分析比較左心耳的各項測量數值，心房顫動組患者左心耳深度顯著高于非心房顫動組患者。Beinart等[22]納入了144例非瓣膜性心房顫動患者，通過磁共振成像檢查發現既往發作過腦卒中的患者左心耳深度更大。有學者分析可能是因為隨著左心耳深度的增加，左心耳內的血液更容易形成渦流，渦流導致的血液瘀滯、凝血因子的聚集，加快促進血栓的形成[23]。但有學者提出，心房顫動的持續可獨立導致左心耳的收縮功能喪失，隨著心房顫動的發展，左心耳容積逐漸擴張，深度逐漸增加，形成惡性循環，最終患者腦卒中風險增大[24]。

1.3左心耳的開口面積、直徑、流速 有研究證明左心耳開口面積與左心耳血栓形成密切相關，可有效預測心房顫動患者腦卒中的發生風險。由于左心耳開口較大，導致血流緩慢，血液瘀滯，最終形成血栓。Chen等[25]通過實時三維經食管超聲心動圖對444例非瓣膜性心房顫動患者的左心房形態、結構及血流動力學特征進行觀察，發現左心耳開口大小、開口面積和舒張末期容積隨心房顫動患者腦卒中危險評分的增加而增加，而排空率則降低。Lee等[14]通過評價伴有缺血性腦卒中的心房顫動患者和年齡匹配的無缺血性腦卒中的心房顫動患者左心耳的開口面積、直徑及流速，發現左心耳開口面積與心耳排空速度呈負相關，兩者均為心房顫動患者腦卒中發生的獨立危險因素。另有研究發現，伴有腦卒中并發癥的心房顫動患者左心耳開口平均直徑大于無腦卒中并發癥的心房顫動患者，由此可見，左心耳開口直徑也是腦卒中的獨立預測因素[26]。

而左心耳流速降低被認為是腦卒中的另一個危險因素，其可能導致左心耳中較大的栓子形成，從而導致心源性腦卒中[17]。Narumiya等[27]將50例心房顫動患者分為孤立性心房顫動組(14例)和非孤立性心房顫動組(36例)，最終在6例非孤立性心房顫動患者中發現存在左心耳血栓，與無血栓患者相比，有血栓患者的左心耳流速較低，左心耳流動時間也較短。Fatkin等[28]通過經食管超聲心動圖測量140例心房顫動患者的左心耳血流速度，通過多元線性回歸分析顯示，左心耳血栓事件發生率與左心耳血流速度呈顯著負相關，尤其是左心耳血流速度<35 cm/s時，血栓風險更高。目前考慮可能機制為左心耳開口面積大、直徑大、流速低，當心房顫動發作時，心房血流灌注入心耳，血液發生淤滯不易流出，更易形成血栓。

2 左心耳功能異常血栓形成機制

除左心耳的外觀形態特征外，左心耳功能異常也是增加左心耳血栓形成的可能性因素。首先，在正常情況下，左心耳內有牽張感受器，當心房容積和壓力增加時，通過其內部肌小梁和梳狀肌的減壓作用，有效地調節壓力[29]。同時，左心耳又具有內分泌功能，可以合成和分泌部分心鈉肽、腦鈉肽，可通過分泌功能調節血容量，從而進一步促進心肌順應性。而心房顫動患者左心耳功能受損時，失去其有效調節功能，同樣可導致血栓形成。其次，當患者長期具有多個危險因素或特殊疾病(如高血壓不加以控制、增齡、血液病)可導致左心耳內膜化，影響其功能，最終導致血栓形成。多項研究提示，經食管超聲心動圖檢測下的左心耳自發顯影、泥漿樣改變以及血栓形成三種階段是左心耳功能下降的標志。Yu等[30]以存在自發顯影嚴重程度≥3級和(或)左心耳排空速度降低<20 cm/s作為左心耳功能障礙的判定標準，比較327例非瓣膜性心房顫動患者舒張早期二尖瓣血流峰速度與舒張早期二尖瓣環速度的比值及腦鈉肽水平，研究證實血漿腦鈉肽升高及左心耳功能障礙是預測心房顫動患者血栓栓塞風險的可靠指標。Doukky等[31]研究發現，左心耳功能受損與左心室舒張功能下降有關，兩者均是預測心房顫動患者左心耳自發顯影的有效指標，均可獨立于傳統的臨床預測指標預測左心耳血栓的形成。當心房顫動發生時，左心耳的內徑隨著左心房壓力的增加而增大，以致發生結構性改變。左心耳失去有效收縮性，而取代的是毫無規律的顫動，其泵血功能減退，無法引起足夠的血液排空，從而導致血液淤積，血栓形成[32]。

3 左心耳血栓栓塞的防治手段

腦卒中預防一直是心房顫動治療的主要目標之一。在臨床上，除使用指南推薦的腦卒中評分對患者進行危險分層指導抗凝藥物使用預防腦卒中外，還包括器械以及手術干預等方法。

3.1抗凝藥物的使用 目前針對左心耳血栓的防治仍以抗凝藥物為主。其中華法林是一種傳統的、在臨床上使用年限最長、適應證最廣的抗凝藥物。其藥理機制是通過抑制維生素K依賴的多個凝血因子而發揮有效抗凝作用，但患者長時間用藥存在一定的出血風險，需定期監測國際標準化比值，所以其治療效果易受患者依從性的影響。與華法林相比，新型口服抗凝藥物(利伐沙班、達比加群、依度沙班、阿哌沙班等)的半衰期較短，具有良好的量效關系，與食物、藥物的相互作用較少，用藥時無需對凝血功能進行常規監測，可明顯減少用藥不當引起的出血事件[33-34]。其中，達比加群作為凝血酶原抑制劑，可以提供穩定有效的抗凝效果，安全治療窗更寬。而利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班均是直接Ⅹa因子抑制劑，可以同時阻斷內源性及外源性凝血途徑，達到抗凝的目的。目前有多項研究比較了新型口服抗凝藥物(達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)與華法林的療效和安全性。Rely研究是一項全球性Ⅲ期臨床隨機試驗，通過對接受抗凝治療的18 113例心房顫動患者進行隨訪觀察，證明達比加群酯用于心房顫動患者抗凝的療效優于華法林，且安全性相當[35]。ROCKET-AF研究納入14 264例非瓣膜性心房顫動患者，分別給予利伐沙班或華法林治療干預，隨訪發現利伐沙班可有效預防腦卒中風險，并可顯著降低顱內出血風險，其臨床獲益優于華法林[36]。ARISTOTLE研究納入18 201例心房顫動患者，隨機性給予阿哌沙班，部分選擇性給予華法林治療，隨訪結果顯示，與華法林相比，阿哌沙班可將腦卒中風險、出血風險及死亡率分別降低21%、31%及11%[37]。ENGAGE AF-TIMI48研究隨機將21 105例心房顫動患者分為高劑量依度沙班組、低劑量依度沙班組及華法林組，平均隨訪2.8年后，高劑量和低劑量依度沙班組腦卒中事件、危及生命的出血和死亡事件均少于華法林組[38]。上述研究提示，新型口服抗凝藥物的治療效果優于或不劣于華法林且出血風險與華法林相當，最重要的是4種新型口服抗凝藥物均可顯著降低顱內出血的發生率。但目前仍缺乏新藥在癌癥、靜脈血栓栓塞癥以及孕婦的長期安全有效性的大型臨床數據，而且嚴重腎衰竭患者需謹慎使用此類藥物；故新型口服抗凝藥物的抗凝利害關系還有待進一步研究。

3.2外科干預 2016年心房顫動管理指南指出對于正在接受心臟手術、經皮排斥失敗且由于各種醫學或解剖學無法進行經皮排斥手術的高危左心耳相關血栓患者，可以考慮外科干預左心耳[39]。外科干預左心耳主要包括左心耳切除、左心耳結扎以及左心耳內口閉合，這些左心耳排除程序在局部左心耳水平發揮作用，以防止血栓進入血液循環系統。左心耳切除術操作簡單，但切除后因縫合不完全所致的殘余血流通道會引起額外的血栓風險。而左心耳內口閉合是將左心耳套入左心房內，然后沿左心耳基底部縫合，相對于左心耳切除，不會有血流通道殘留，手術相關血栓風險較低。左心耳結扎術是通過絲線結扎或器械夾閉左心耳。Tilz等[40]對接受了左心耳結扎術的141例非瓣膜性心房顫動患者進行隨訪調查，發現有100例患者左心耳發生了完全閉合，而僅有2例患者經歷了一過性腦缺血發作，證明了左心耳結扎術的可行性和有效性。Caliskan等[41]將291例準備接受心臟直視手術的患者同時植入AtriClip夾閉器，經過(36±23)個月的隨訪發現患者均成功夾閉左心耳，且整個隨訪期間未檢測到裝置相關并發癥，為左心耳結扎術的可行性和安全性提供了依據。但左心耳外科手術也存在局限性，主要是由于其通常作為其他心臟手術的輔助手段進行，僅適用于少數心房顫動患者。

3.3經皮左心耳封堵 近年來開展的經皮左心耳封堵術作為一種潛在的降低腦卒中風險的方法，在高危患者或不符合全身抗凝治療條件的患者中廣泛應用。經皮左心耳封堵術通過穿刺股靜脈，將壓縮的封堵裝置依次沿靜脈途徑送入右心房、房間隔及左心房，最后到達左心耳，再根據操作要求打開壓縮裝置進行左心耳封堵，可達到預防血栓栓塞的目的。其中，PLAATO封堵器是首個經皮左心耳封堵裝置，Ostermayer等[42]通過對189例安裝PLAATO封堵器的心房顫動患者進行近10個月的隨訪研究，證明左心耳封堵對腦卒中的發生具有預防作用。PREVAIL試驗和PROTECT AF試驗研究納入了1 114例非瓣膜性心房顫動患者，其5年隨訪結果表明，Watchman封堵器與華法林預防腦卒中的效果相當，且Watchman封堵器可額外降低致死性出血的風險[43-44]。EWOLUTION試驗對1 025例心房顫動患者植入Watchman封堵器后進行長達1年的隨訪，發現腦卒中發生率明顯降低，而且在已知死亡原因的事件中，未發生手術或器械的晚期并發癥，進一步證明了左心耳封堵器的有效性和安全性[45]。一項大型多中心、前瞻性的研究選擇納入了1 088例心房顫動患者，對其置入ACP封堵器，隨訪期間通過復查經食管超聲心動圖證實了其閉合率良好和裝置相關血栓發生率較低[46]。LAmbre封堵器是我國自主研發的一種新型左心耳關閉裝置，其在預防腦卒中和出血方面的成功率較高[47]。隨著左心耳封堵術的不斷發展，已有大量臨床研究為其有效干預性及安全性提供了依據，但仍存在一些問題，當心房內充盈壓升高時，通過刺激左心耳內的牽張感受器，可反射性地增加心房鈉尿肽的分泌并使心率加快。目前封閉左心耳是否會影響神經激素效應或對人體其他系統產生不良影響尚不清楚[48]。

4 展 望

左心耳的形態、分葉情況、深度、開口面積及直徑、功能等均是心房顫動患者血栓形成進一步導致腦卒中發生的獨立危險因素。對左心耳形態及功能的認識，不僅可以有效識別心源性腦卒中高危患者，有利于制訂個體化抗凝策略，還可以為左心耳封堵器的選擇提供參考，進一步提高手術成功率。通過各種干預方法對左心耳血栓的形成進行預防是減少心房顫動患者腦卒中發生的重大進展。由于左心耳隔離后對心房顫動患者所造成的長期影響尚不明確，仍需要開展大規模臨床研究進行評價。未來，期望通過對心房顫動患者腦卒中的綜合評估決策和長期干預管理，更加有效地降低腦卒中事件發生率，以期最大限度地改善心房顫動患者預后。