阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者神經認知功能損傷的磁共振成像研究進展

賀亞晴，計一丁，沈鈞康

(1.蘇州市第九人民醫院影像科，江蘇 蘇州 215200； 2.蘇州大學附屬第二醫院影像科，江蘇 蘇州 215006)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一種常見的慢性多系統性疾病，隨著人口老齡化及肥胖人群的增加，OSAHS的患病率逐年升高[1]。據流行病學數據顯示，5.7%～6.0%的成年男性、2.4%～4.0%的成年女性患有OSAHS[2]。OSAHS常合并神經認知功能損傷，雖多為輕度，但隨著病程的進展，部分患者的視覺空間記憶、信息處理速度以及精神運動功能等受到影響[3]。由于OSAHS患者白天嗜睡、注意力降低，因此發生機動車碰撞的風險較正常人顯著增加[4]。近年來，OSAHS越來越受到關注，但其導致神經認知功能損傷的確切機制目前尚不明確。有學者認為，OSAHS病程是一個動態進展過程，不同治療方式對不同病程階段OSAHS的影響也不同[5-6]，而充分理解OSAHS導致神經認知功能損傷的機制對其治療方法的選擇至關重要。影像學技術的快速發展極大地促進了認知神經科學的發展，各種神經影像學技術被應用于OSAHS患者的神經認知功能損傷的研究，特別是磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術，為OSAHS患者神經認知功能損傷病理生理學機制的研究、OSAHS患者嚴重程度的評估、臨床治療方案的制訂以及患者預后的判斷提供了重要信息[5-7]。現就OSAHS患者神經認知功能損傷的MRI研究進展予以綜述。

1 OSAHS患者大腦結構MRI

大腦缺血缺氧性疾病常伴有腦結構(包括灰質和白質)的改變，如OSAHS患者睡眠時上氣道反復的部分或完全塌陷所致的間歇性缺氧和高碳酸血癥均可直接影響神經元細胞、軸突和膠質細胞[3,8]，特別是對于代謝活性高的神經集群(如海馬和后扣帶回)，由于其需氧量大，對缺氧高度敏感，因此更易受到損傷[9-10]。研究表明，灰質體積的減少可能與神經認知功能損傷有關[11]；但有時白質的改變較灰質改變出現得更早，對神經認知功能的損傷也更敏感[12-13]。

1.1灰質結構 基于體素的形態學測量(voxel-based morphometry，VBM)采用計算機自動處理方法，基于體素對全腦結構進行分析，定量計算不同腦組織成分，從而精確地顯示腦組織形態學變化[14]，是目前應用最多的一種腦結構形態學研究方法。

通過對相關VBM的研究發現，與健康對照者相比，OSAHS患者多個腦區的灰質體積存在異常[15-17]。Macey等[15]對21例OSAHS患者的VBM發現，與健康對照者相比，OSAHS患者額葉、頂葉、顳葉、前扣帶回、海馬區域的灰質體積顯著減少；而額顳葉皮質、海馬體等區域與記憶力、注意力及執行功能密切相關[18]。因此，額顳葉、海馬等腦區灰質體積的減少可能是OSAHS患者神經認知功能損傷的一個重要影像學標志。Canessa等[16]利用VBM研究17例OSAHS患者大腦灰質結構的變化，并通過多維度神經認知功能量表評估患者神經認知功能的改變，結果發現，OSAHS患者左側海馬、左側后頂葉皮質和右側額上回的灰質體積均較健康對照者顯著減少，且這些腦區灰質體積的減少與疾病嚴重程度及神經認知功能指標相關；經持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療3個月后，患者部分損傷腦區的灰質體積恢復，且海馬和額部灰質體積的增加與執行功能、短期記憶的改善呈正相關，表明CPAP治療有助于OSAHS患者神經認知功能的恢復。

OSAHS所致的間歇性缺氧還可導致氧化應激和炎癥反應，影響中樞神經遞質功能和大腦腺苷水平，導致OSAHS患者神經認知功能損傷[19]。Lin等[17]分析了21例經CPAP治療無效而選擇懸雍垂咽軟腭成形術緩解上氣道阻塞的OSAHS患者的大腦灰質體積、神經認知功能改變與繼發性炎癥的關系，結果發現，與健康對照者相比，OSAHS患者基線水平多個領域的神經認知功能降低，左側前扣帶回的灰質體積減小、右側島葉體積增加，且島葉體積增加與疾病嚴重程度及早期白細胞凋亡均相關，提示OSAHS所致的繼發性炎癥可能也是患者腦灰質體積改變的一個重要因素；但值得注意的是，手術治療后3個月臨床評估顯示，與基線水平相比，OSAHS患者的部分神經認知功能恢復，右側島葉體積減小，但前扣帶回灰質體積并未增加，且島葉灰質體積的改變與患者神經認知功能的恢復無相關性。總之，腦灰質體積改變與神經認知功能損傷的相關性還有待于進一步研究。

1.2白質結構 白質結構的改變可通過基于體素分析和基于纖維束示蹤的擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)等方法探究，特別是DTI，對白質微結構的改變(如限制組織中水分子隨機運動的髓鞘和軸突膜缺失)非常敏感[12]。部分各向異性(fractional anisotropy，FA)是DTI最常用的一個參數，代表了水分子擴散受限程度，FA值越趨近于1，水分子擴散受限越嚴重，反映了軸索的完整性和髓磷脂含量，FA值降低則主要體現了軸突群受損、萎縮或髓鞘減少。

研究發現，OSAHS患者部分腦區的DTI FA值降低，提示這些腦區白質纖維的完整性受損[20-22]。大腦皮質和連接皮質的白質纖維束共同參與了認知過程，OSAHS直接或間接引起的某些白質纖維束損傷，可導致腦區之間的遠程通信中斷，破壞網絡節點間的相互作用，進而導致神經認知功能損傷[23]。而損傷的白質纖維恢復較慢。Castronovo等[22]通過對17例重度OSAHS患者DTI的研究發現，與健康對照者相比，OSAHS患者額頂葉局部腦區的FA值降低，且與多個神經認知功能指標的改變相關，提示OSAHS患者神經認知功能損傷可能與腦白質纖維完整性的破壞有關；經CPAP治療3個月后，僅有小部分損傷的白質纖維恢復，但治療12個月后，大部分損傷區域(內側前額葉、左頂葉、左額下回)白質纖維的完整性恢復，患者的記憶力、注意力、執行功能顯著改善，表明長期CPAP治療可以逆轉OSAHS所致的神經元軸突的輕度損傷，但經長期CPAP治療患者右頂葉區域白質纖維的完整性僅部分恢復，提示重度OSAHS也可導致白質結構發生不可逆損傷。由此可見，早期診斷和治療對恢復OSAHS患者腦白質纖維束損傷具有重大意義。

2 OSAHS患者大腦功能MRI

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是認知神經科學領域最常用的一種無創性活體腦功能檢測技術，主要利用神經細胞活動時引起的局部腦血流中的血氧動力學改變，通過測量磁共振信號反映內在的神經元活動，從而觀察局部的腦活動。fMRI主要分為任務態fMRI(task based functional magnetic resonance imaging，task-fMRI)和靜息態fMRI(resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)。

2.1task-fMRI task-fMRI主要通過觀察不同任務刺激下神經元的激活，評估腦功能狀態及其改變。task-fMRI相關研究顯示，OSAHS患者背外側前額葉、額下回、扣帶回、頂下葉、中央后回、右側島葉及殼核等腦區的激活減弱，這些腦區與多個領域的神經認知功能存在一定聯系，因此腦區激活減弱可能是患者神經認知功能損傷的基礎之一[24-26]。Ayalon等[25]通過task-fMRI觀察14例OSAHS患者持續注意任務期間的大腦激活發現，與健康對照者相比，OSAHS患者左側中央后回、扣帶回、頂下小葉以及右側島葉、殼核區域的激活減弱，且這些腦區的激活及其平均反應時間均與覺醒指數顯著相關，表明患者注意功能的損傷可能與OSAHS所致的頻繁微覺醒或覺醒有關。Zhang等[26]通過對9例重度OSAHS患者延遲匹配樣本的task-fMRI研究發現，OSAHS患者前額葉部分區域的激活減弱，并與覺醒指數及低氧程度相關，提示重度OSAHS患者前額葉的損傷可能與睡眠片段化和反復間歇性缺氧相關。但Castronovo等[27]對17例OSAHS患者的task-fMRI研究發現，與健康對照者相比，OSAHS患者工作記憶任務期間腦橋尾部的激活減弱，而左側額葉皮質、內側楔前葉和海馬的激活增強，腦區激活減弱可能是神經損傷的表現，而腦區激活增強可能是神經受損后的一種代償反應；經CPAP治療3個月后，OSAHS患者額葉、海馬區域的激活較基線水平降低，表明有效治療后的神經代償機制減弱。

2.2rs-fMRI 人腦在靜息狀態下存在規律的自發性神經活動，rs-fMRI不需要設定和完成復雜任務，只需通過測定靜息狀態下人腦的活動觀察特定疾病對大腦功能的干擾，且患者接受度高、臨床易實施、便于積累大數據，在尋找各種神經退行性病變、神經精神病學、疼痛以及睡眠障礙的功能性生物標志物方面具有重要作用。rs-fMRI常用的數據分析方法主要包括基于種子點的功能連接、獨立成分分析、圖論分析方法、低頻振幅以及局部一致性分析等。

Peng等[28]對25例男性重度OSAHS患者的rs-fMRI研究發現，患者右額葉內側回、額上回、楔前葉、角回和左側頂上小葉的局部一致性分析值顯著降低，且患者楔前葉局部一致性分析值降低與夜間睡眠時間呈負相關，提示楔前葉功能損傷可能與睡眠時間減少有關。OSAHS患者睡眠時反復的微覺醒或完全覺醒，可破壞正常的睡眠內環境平衡，導致睡眠時間減少，特別是非快速動眼N3期及快速動眼期睡眠比例減少(甚至缺如)，可影響記憶的鞏固等神經認知過程[29-30]。一項針對70例OSAHS患者海馬和尾狀核功能連接改變的rs-fMRI研究表明，與健康對照者相比，OSAHS患者雙側海馬和內側丘腦的功能連接受損，且與疾病的嚴重程度呈負相關，而OSAHS患者左側尾狀核和右側角回間的功能連接受損與蒙特利爾認知評估量表視覺空間/執行功能得分相關，提示OSAHS患者的神經認知功能損傷可能與局部腦區的功能連接受損有關[31]。Zhang等[32]通過rs-fMRI研究24例男性OSAHS患者的大腦靜息態網絡，結果發現，與健康對照者相比，OSAHS患者的前默認網絡、雙側額頂網絡、感覺運動網絡的功能連接均減弱，提示這些腦網絡存在損傷，而后默認網絡的功能連接增強可能是腦網絡損傷后的一種自我代償機制。大腦靜息態網絡參與多個認知領域的處理過程，如默認網絡參與調節內在意識狀態和情景記憶處理[33]、額頂網絡參與執行控制處理[34]等，因此，OSAHS患者大腦靜息態網絡功能連接的改變與神經認知功能損傷可能存在一定關系。綜上，多種rs-fMRI分析方法均顯示OSAHS患者的腦功能存在異常，可能與長期的氧化應激、間歇性缺氧、高碳酸血癥以及睡眠片段化有關[35]，因此，腦功能的改變可作為OSAHS神經認知功能損傷的一個風險指標。

3 OSAHS患者大腦代謝MRI

磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)可以測定已知代謝物(如N-乙酰天門冬氨酸、肌酸和膽堿等)的組織濃度，評估神經元活力和功能完整性，且腦組織代謝異常通常早于結構異常出現，故MRS參數可作為早期反映組織病變的指標之一。張文文等[36]通過探討31例OSAHS患者海馬MRS參數與認知功能之間的相關性發現，OSAHS患者雙側海馬膽堿/肌酸值均較對照者升高，且與蒙特利爾認知評估量表、簡易精神狀態量表評分均呈負相關；而N-乙酰天門冬氨酸/膽堿值較對照者降低，且與簡易精神狀態量表評分呈正相關，提示OSAHS患者雙側海馬MRS參數可作為患者神經認知功能損害的神經影像學標志。O′Donoghue等[37]對30例重度OSAHS患者MRS的研究發現，OSAHS患者與健康對照者額葉N-乙酰天門冬氨酸/膽堿值和海馬區域膽堿/肌酸值差異有統計學意義，且OSAHS患者額葉N-乙酰天門冬氨酸/膽堿值與覺醒指數相關，海馬區域膽堿/肌酸值與夜間低氧程度有關；經CPAP治療6個月后，OSAHS患者與健康對照者額葉N-乙酰天門冬氨酸/膽堿值的差異并未逆轉，但兩者海馬區域膽堿/肌酸值差異無統計學意義，提示CPAP治療可在一定程度上改善OSAHS患者的腦代謝異常。綜上，OSAHS患者多個與神經認知功能相關的腦區(如海馬、前額葉)代謝存在異常，也可能是引起注意力和執行功能下降等神經認知功能損傷的一個重要因素。

4 問題與展望

OSAHS患者的記憶力、執行功能、注意力等多方面的神經認知功能存在不同程度損傷。OSAHS患者認知相關腦區(如額葉皮質、扣帶皮質以及海馬等記憶調節和執行功能相關的區域)的結構、功能、代謝均出現異常，部分損傷經治療可以恢復，特別是腦灰質體積的改變較白質恢復更快。但目前的研究結果還存在一定差異，可能的原因包括：①研究方法不同，可能導致不同的結果；②采用相同的研究方法，但患者組間存在差異，如樣本量、年齡、性別比例、疾病的嚴重程度等存在差異；③目前關于OSAHS患者MRI研究的樣本量均較小。未來的研究可以通過加大樣本量、增加分組研究以及延長縱向比較的時間，為OSAHS神經認知功能損傷的研究提供更準確的評估；此外，目前針對OSAHS相關神經網絡損傷的研究較少，特別是治療前后神經網絡損傷的對比研究，可作為未來的一個研究方向。綜上所述，目前國內外對于OSAHS導致神經認知功能損傷的影像學研究取得了一定成果，但仍處于探索階段，進一步的研究有助于深入了解OSAHS的具體生理機制，對診斷和治療OSAHS具有重要意義。