卵巢癌中西醫治療的研究進展

于洋，李佳，韓鳳娟

(1.黑龍江中醫藥大學，哈爾濱 150040； 2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院婦科，哈爾濱150040)

卵巢癌是女性常見的惡性腫瘤之一，其發病率約占2.5%，死亡率為5%[1]。因卵巢癌發病部位深處于盆腔，發病初期癥狀不明顯，約70%的患者發現時已為晚期[2]，導致死亡率和發病率增加。其主要治療方案以手術輔助化療為主，但治愈率低，復發率高達70%[3]。盡管自1970年以來卵巢癌的總體中位生存期有所增加，但平均5年生存率僅為46.2%[4]。目前卵巢癌的治療首選巢癌細胞減滅術和鉑類-紫杉醇聯合化療，此外多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑在內的靶向治療也逐漸得到重視，但仍存在諸多弊端。近年來中醫藥在抑制卵巢癌細胞增殖、改善腫瘤組織炎癥反應、改善機體免疫功能和患者生存質量、減輕化療不良反應以及延長患者生存期等方面均呈現出較好的療效[5]，并以其整體調理、多靶點作用等優點在卵巢癌輔助化療治療中發揮重要作用[6]。現就卵巢癌中西醫發病機制及治療的研究進展予以綜述。

1 卵巢癌的發病機制

1.1西醫發病機制 目前卵巢癌的西醫發病機制尚未明確，但多項研究認為遺傳和家族因素、內分泌因素、微生物感染及年齡、心理、肥胖等是卵巢癌的主要發病因素[7-8]。有研究表明，遺傳性的乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)1和BRCA2基因突變與卵巢癌的發病有一定相關性，其遺傳模式多為常染色體顯性遺傳[9]。隨著對卵巢癌發病機制研究的深入，有研究發現促性腺激素和雌激素均可作用于卵巢上皮，使細胞過度增殖導致卵巢上皮惡化[10]。研究顯示，盆腔炎性疾病、陰道炎、子宮內膜炎等微生物感染引起的慢性、持續炎癥可能增加罹患卵巢癌的風險系數[11]。因此，避免人乳頭瘤病毒感染對卵巢癌的預防具有積極意義。

1.2中醫病因病機 中醫學雖無卵巢癌的明確記載，但追溯起來可以概括為“癥瘕”“積聚”“伏梁”“腸蕈”等。內經《靈樞·百病始生》中有云：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積。”如《釋名》日：“瘤，流也，血流聚生而瘤腫也”。可見，卵巢癌的形成是由于各種致病因素導致氣血津液積聚，形成“虛、瘀、痰、毒”等，最終導致卵巢癌的發生。黃金昶教授認為，卵巢癌的病因病機為氣血瘀滯、寒凝肝脈、痰濕阻滯、熱毒蘊結，同時肝、脾、腎三臟功能失衡是致病核心[12]。徐力提出卵巢癌多因內因、外邪合而致病，內因多由情志不暢、飲食失宜、素體體虛、久病過勞等因素，損及沖任及脾、肝、腎三臟，氣滯血瘀，后經寒、濕、熱等外邪入侵后，癌毒內生發為腫瘤[13]。可見，卵巢癌的發病多與腎、肝、脾三臟有關，而其病因病機以正虛邪盛為主。由于機體正氣虛弱，瘀、毒、痰等病因交結少腹，胞宮失養，沖任失調，故發病。

2 卵巢癌的中西醫治療

2.1卵巢癌的西醫治療

2.1.1外科手術治療 卵巢癌一旦確診，無論其處于何種期別，實施手術治療為普遍認同的處理原則，主要包括腫瘤細胞減滅術、全面分期探查術及再分期手術等。其中腫瘤細胞減滅術適用于Ⅱ～Ⅵ期卵巢癌患者，將病變部位切除在直徑<1 cm為佳；國際婦產科協會分期是判斷卵巢癌預后的金標準，有研究表明結合手術分期探查術可顯著提高患者5年生存率；部分患者首次手術未確定分期，未行藥物治療，而為確定分期行再分期手術[14]。現有研究表明，早期卵巢癌的腹腔鏡與標準手術治療的臨床療效比較差異無統計學意義，且具有創傷小、出血量少、并發癥少、康復快等優勢[15]。

2.1.2優化化療方案 美國腫瘤綜合協作網(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)最新公布了《2020 NCCN卵巢癌臨床實踐指南(第1版)》[16]，在卵巢癌化療、手術等方面做了諸多更新：①一線維持療法有重要更新，尤其是聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶抑制劑和貝伐單抗的應用；②建議進行腫瘤分子檢測，至少應考慮BRCA1/2，微衛星不穩定性或錯配修復缺陷，同源重組缺陷基因檢測和其他腫瘤體檢項目；③不建議對ⅠC/G1期子宮內膜樣癌進行化療；④紫杉醇/卡鉑是癌肉瘤化療的首選；⑤紫杉醇/卡鉑是初始治療惡性性索間質細胞瘤的首選藥物，證據已從2B類變為2A類；⑥在黏液癌檢查項目中增加了糖類抗原(carbohydrate antigen，CA)199，僅在第一次手術中闌尾外觀異常時才摘除闌尾；⑦手術后不完全性上皮性卵巢癌治療方案的選擇主要根據是否存在殘留腫瘤來判斷；⑧惡性生殖細胞腫瘤功能不全分期術后的治療應與是否保留生育力、影像學檢查和腫瘤標志物結果相結合；⑨考慮使用頭皮冷卻以減少化療引起的脫發。

2.1.3創新療法的開發 研究表明，包括早期癌癥的大多數癌癥患者中，納米級結構改變與癌癥發生有關[17]。納米顆粒技術是目前具有較好發展前景的一種方法，在卵巢癌治療中，納米載體可以幫助解決化療藥物水溶性差的問題，通過增強藥物向腫瘤部位的運輸，從而減少對健康組織的不良反應。天然納米顆粒在體內或體外聯合紫杉醇治療均可改善腫瘤細胞凋亡。有實驗表明胎促分裂素可刺激單核細胞的抗腫瘤蛋白凝血酶敏感蛋白-1的周圍釋放，從而抑制鉑抗性人源腫瘤異種移植模型(patient-derived tumor xenograft，PDX)的轉移[18]。在這些不同的納米系統上進行的臨床前研究結果表明，主動靶向策略可作為卵巢癌的有利治療方法。使用這些納米載體的另一個好處是可以在一段時間內以最小有效濃度釋放藥物。因此，納米技術和各種植物提取物為改善卵巢癌治療提供了新方法[19]。

2.1.4美國食品藥品管理局批準的藥劑 目前針對卵巢癌治療靶點的研究成為熱點。Olaparib是一種新型的聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶抑制劑，2014年被美國食品藥品管理局批準可用于BRCA1/2突變的卵巢癌患者的治療，對BRCA突變的晚期卵巢癌患者(已接受三線及以上的治療)有效且耐受良好[20-21]。同年被批準的還有貝伐單抗，其主要具有抗血管生成的臨床療效，與紫杉醇、拓撲替等配合用于復發性鉑類耐藥患者的治療。還有一些靶向治療劑仍處于研究狀態，包括血管內皮生長因子抑制劑、其他的聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶抑制劑、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路抑制劑、表觀遺傳修飾抑制劑、抗血管生成劑等。

2.2卵巢癌的中醫治療

2.2.1單純口服中藥治療 中醫藥辨證論治即辨證、辨病相結合，整體平衡陰陽，從而提高臟腑功能。在中醫治療方面，針對卵巢癌的辨證論治，各位醫家憑借臨證經驗，對此病進行辨證分型和組方用藥各有不同，均對臨床有重要指導意義。

楊才志等[22]對林麗珠教授門診治療卵巢癌的處方進行分析，總結出門診常見卵巢癌證型以瘀毒蘊結證、痰瘀互結證、脾腎虧虛證為主，臨床多用祛瘀解毒、行氣調經、健脾補腎之品。蔣士卿教授依據多年臨床經驗總結認為，腎陽虛、脾氣虛、肝血虛是卵巢癌形成的根本原因，自擬溫腎消癥方，方藥組成：淫羊藿30 g，土炒白術30～60 g，茯苓50 g，澤瀉20 g，當歸30 g，赤芍、白芍各20 g，川芎15 g、香附15 g，通草9 g，茜草15 g，肉桂(后下) 15 g，熟地黃50 g，生雞內金30 g，砂仁(后下)10 g，小茴香6 g，厚樸10 g，海金沙30 g，蜈蚣3條，既可改善患者癥狀，又能提高患者生存質量、延長生存期[23]。裴正學教授根據數十年的臨床經驗提出瘀血是卵巢癌發病始末的重要病因，自擬方裴氏扶正固腎湯，其方藥組成：人參、黨參、太子參、北沙參、生地、山茱萸、牡丹皮、赤芍、桂枝、茯苓、桃仁，既能提高療效，還能降低血清CA125水平，改善骨髓抑制、消化道反應[24]。劉明明等[25]總結熊墨年教授治療卵巢癌以“益氣清毒”作為治療大法，用藥上多選用清熱解毒與補氣藥物，在補氣的同時注重顧護脾胃之氣，同時配伍清熱利濕之品以清濕除毒。基于正虛邪盛的病因病機，中醫在治療卵巢癌方面，很多名老中醫擬用方劑大多從扶正祛瘀著手。

2.2.2中西醫結合治療卵巢癌 手術及放化療在中醫隸屬于攻伐之道，會不同程度損傷人體正氣，其中化療損傷最為嚴重，化療雖然療效顯著，但同時會引發毒副作用，影響患者生理及心理健康，嚴重時甚至會阻礙患者的繼續治療。盡管中醫藥在治療卵巢癌上有確切的效果，但臨床上單純采用中藥內服方法治療卵巢癌的效果并不完全理想。中西醫結合治療卵巢癌的方案在臨床中廣泛應用，其中包括口服自擬中藥方劑和中成藥注射液等。

2.2.2.1自擬中藥方劑聯合化療治療 自擬中藥方劑是眾多醫者在總結多年臨床經驗后形成的有效方劑，是卵巢癌治療的重要組成部分。方瑩等[26]進行臨床觀察發現，自擬溫陽益氣健脾湯聯合化療能提高療效，降低血清CA125水平，改善化療后的不良反應。曹晟丞等[27]觀察發現減毒抑癌湯輔助化療方案治療中晚期卵巢癌患者，可通過祛瘀消癥、軟堅散結等功效緩解行紫杉醇+卡鉑方案治療的卵巢癌患者正氣虛弱、衛氣不固等臨床證候，對降低患者血清腫瘤標志物、癌癥疲乏量表評分和中醫癥狀積分，以及抑制腫瘤生長、改善患者疾病控制均有明顯效果。周琴等[28]觀察發現，理沖湯加減聯合紫杉醇+卡鉑方案治療晚期卵巢癌患者可有效緩解患者的臨床癥狀、改善免疫功能，降低血清CA125水平，減輕化療毒副作用。韓俊和茍志蓮[29]臨床研究發現，黃芪扶正湯聯合紫杉醇/卡鉑方案能更好地緩解患者臨床、中醫癥狀及化療后的不良反應，有利于控制患者疾病進展。陳淑卿和華育暉[30]研究發現，溫陽益氣中藥輔助腹腔熱灌注可以顯著降低晚期卵巢癌繼發腹腔積液量，調節T淋巴細胞水平以增強免疫功能。周衍伍[31]對健脾通絡解毒方聯合化療治療中晚期卵巢癌進行回顧性臨床研究，結果顯示，其在短期內可以改善中晚期卵巢癌患者生活質量，降低毒副反應，改善中醫證候，尤其腹痛改善效果明顯，同時可以提高治療效果，但遠期療效還有待進一步觀察研究。周敏和鄭玲[32]通過以順鉑為主的順鉑/紫杉醇方案靜脈滴注配合腹腔順鉑灌注聯合中藥穴位貼敷及口服自擬健脾生血湯綜合治療晚期卵巢癌并發腹水的患者，發現其可明顯減少患者的腹水情況，并提高臨床療效，改善化療的不良反應。

2.2.2.2中成藥注射液聯合化療治療 多項研究證實，參芪扶正注射液對卵巢癌的治療有積極作用，其可降低骨髓抑制和免疫抑制延緩患者生存期，緩解化療帶來的不良反應，保護淋巴細胞等，減輕化療毒副作用[33-36]。參麥注射液聯合化療等也可起到增加臨床療效,降低毒性作用，改善患者細胞免疫功能的作用[37-38]。邱楠等[39]對艾迪注射液聯合化療治療卵巢癌臨床效果進行了Meta分析，共納入21個隨機對照試驗，1 323例卵巢癌患者，結果顯示兩者聯合可提高患者臨床療效及生活質量，減少化療的不良反應。章軼立等[40]使用大型醫院信息系統電子醫學數據集成系統，收集了來自全國20余家三甲醫院被診斷為惡性腫瘤患者的電子臨床資料，篩選其中使用復方苦參注射液治療的患者，回顧性分析用藥特點。共采集出被診斷為卵巢癌且運用復方苦參注射液的患者1 510例。總結得出：聯合應用復方苦參注射液治療卵巢癌的臨床療效更好。康艾注射液同樣也可以聯合化療等用于卵巢癌的治療，其較單純化療患者在提升療效，增強患者免疫功能，降低血清基質金屬蛋白酶9、血管內皮生長因子水平，提升患者生活質量方面效果顯著[41-42]。多項研究證實，鴉膽子可顯著增加卵巢癌的臨床療效，降低血清癌胚抗原、CA125、CA199水平[43-45]。實驗表明，順鉑聯合鴉膽子油乳劑可以抑制裸鼠體內人卵巢癌移植腫瘤的生長，與順鉑相比，鴉膽子油乳液對裸鼠人卵巢癌SKOV3細胞的白細胞、血小板、肝腎功能的影響較小[46]。

3 小 結

卵巢癌一旦確診，首選手術治療，臨床上應根據手術探查結果以及病理分類、分期情況，全面地評估病變范圍及影響預后的多方面因素，制訂最佳的個體化治療方案。中藥治療卵巢癌療效確切，采取口服中藥湯劑及中醫藥聯合化療方案的中西醫結合方法可明顯提高患者近期療效，增強患者機體免疫功能，減少化療不良反應，臨床應用廣泛。盡管中、西醫治療卵巢癌的療效顯著，但目前大多數臨床研究為中藥復方及中成藥聯合化療等，且復方的療效優于單味中藥，但中藥復方成分復雜，明確其有效成分及作用機制是目前亟待解決的問題，因此應將中藥作用于卵巢癌的作用靶點及作用機制作為重點研究方向。