1型發作性睡病患者神經影像學研究進展

馬子孟，伍妘

(國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院神經內科，北京 100045)

發作性睡病是一種以日間過度嗜睡為特征的慢性睡眠-覺醒疾病[1]。根據國際睡眠障礙第3版分類標準，發作性睡病可分為1型(伴猝倒型)和2型(不伴猝倒型)，1型發作性睡病通常以猝倒發作或腦脊液下丘腦分泌素水平降低為特征，2型發作性睡病則不伴猝倒發作，且腦脊液中下丘腦分泌素-1水平無顯著降低[2]。下丘腦分泌素是由下丘腦背外側下丘腦分泌素神經元產生的神經肽，是腦內維持覺醒的重要遞質。下丘腦分泌素缺失可能引起皮質興奮頻率增加，從而導致睡眠碎片化，是1型發作性睡病的主要病理因素[3-4]。下丘腦分泌素神經元發出的纖維密集投射至皮質及皮質下腦區，調控睡眠與覺醒的周期性變化，因此，1型發作性睡病患者受累的大腦區域超出下丘腦背外側局部的范圍，累及廣泛的功能及結構腦區[5]。神經影像學技術是研究1型發作性睡病患者由下丘腦分泌素神經元缺失導致投射區域相關神經環路異常而引起相關臨床癥狀的病理生理機制的重要工具。近年來神經影像學研究發現，1型發作性睡病患者的下丘腦分泌素神經元投射系統、腦干網狀上行激活系統、情緒相關邊緣系統及注意認知相關皮質等區域存在異常，為闡明1型發作性睡病患者神經結構病變及臨床癥狀的病理生理機制提供了依據[6-7]。現就1型發作性睡病患者神經影像學研究進展予以綜述。

1 1型發作性睡病患者結構神經影像改變

針對1型發作性睡病患者結構神經影像改變進行研究，主要有兩種影像學方法：①結構磁共振成像，可計算1型發作性睡病患者腦體積、密度以及皮質厚度；②彌散張量成像，可探究神經纖維的完整性。而結構磁共振成像又包括兩種分析技術：①基于表面的形態學分析，其可計算基于腦表面的皮質厚度、表面面積等形態學參數，同時可自動計算灰白質、腦室、全腦及皮質下結構的體積；②基于體素的形態學分析，其是一種對腦體積變化高度敏感的無偏磁共振形態測量方法，通過定量分析全腦體素灰質密度或體積的變化評價腦結構組織形態學方面的差異。彌散張量成像是一種通過水分子在不同結構擴散方向和速度的差異進行成像，從而在三維立體空間呈現神經纖維完整性及腦白質纖維束走行的無創性成像方法[8]，可通過多個參數對腦結構進行評價。其中，平均彌散率和表觀擴散系數是水分子運動各向同性的代表參數，平均彌散率或表觀擴散系數升高提示細胞外空間擴大，多見于神經細胞凋亡、代償性膠質增生等；部分各向異性(fractional anisotropy，FA)是水分子運功各向異性的代表參數，FA值降低多見于神經纖維脫髓鞘或者髓鞘缺失。此外，彌散張量成像纖維束追蹤技術可直觀呈現腦白質纖維走行。

1.1皮質及皮質下結構 有研究應用基于表面的形態學分析技術發現，未服藥的1型發作性睡病患者杏仁核-海馬體亞區體積減小，且其萎縮程度與日間過度嗜睡總時間及快速眼動睡眠潛伏期相關；同時，還發現患者左側額上回皮質厚度與嗜睡程度呈負相關[9-10]。Schaer等[11]研究發現，1型發作性睡病患者左側中央旁小葉體積減小，而背外側前額葉皮質容積和厚度均增加，與起病年齡較大的患者相比，起病年齡<16歲的患者中央前回、下頂葉和顳區大腦皮質更薄。而Draganski等[12]應用基于體素的形態學分析技術發現，1型發作性睡病患者雙側下丘腦及右側伏狀核灰質密度均降低。Kim等[13]應用基于體素的形態學分析技術發現，1型發作性睡病患者右側下丘腦及皮質下、前額葉、邊緣區、枕葉區等腦區灰質體積均減小。以上研究證實，1型發作性睡病患者存在廣泛的皮質及皮質下結構異常，其中不僅包括下丘腦，也包括與情緒相關的邊緣系統以及與注意認知相關的皮質等更廣闊的區域，而這些區域的異常與患者的臨床表現相關，進一步揭示了發作性睡病患者臨床癥狀的病理生理基礎。

1.2白質結構 Menzler等[14]應用彌散張量成像技術發現，1型發作性睡病患者右側下丘腦、內囊、尾狀核以及左側中腦、腦橋、延髓FA值均顯著降低，顳葉、中央前后回及額頂葉白質FA值也降低。Tezer等[15]應用彌散張量成像技術發現，發作性睡病患者中腦、雙側小腦半球、雙側丘腦、胼胝體和左側前內側顳葉白質FA值均降低，但此研究中發作性睡病患者并不是均伴有猝倒。Scherfler等[16]發現，1型發作性睡病患者下丘腦及腦干區域平均彌散率值增高，但FA值無顯著變化；亦有研究表明，1型或2型發作性睡病患者均存在左側額下回及杏仁核區表觀擴散系數值增高，但左側中央后回表觀擴散系數值顯著降低[17]。近年來，樣本量較大的幾項研究的結論相對一致，如Park等[18]研究發現，1型發作性睡病患者左側丘腦部分白質、內囊前肢、胼胝體、雙側前扣帶回以及額葉的FA值均顯著降低；一項針對H1N1疫苗接種后患者與其一級親屬及健康對照者的研究亦得到了相近的結論[19]；另一針對下丘腦分泌素神經元相關白質纖維束的研究顯示，1型發作性睡病患者雙側額枕下束FA值顯著降低，且與快速眼動睡眠潛伏期呈正相關[20]；Gool等[21]研究發現，1型發作性睡病患者全腦FA值均降低，其中以額枕下束、雙側下丘腦、丘腦、中腦、腦橋、內囊和胼胝體FA值降低最顯著。以上研究表明，1型發作性睡病患者存在常規磁共振成像不可見的廣泛的微白質改變，且腦白質微觀結構的改變程度與患者的臨床癥狀相關，是患者臨床表現的病理機制之一。

2 1型發作性睡病患者功能神經影像異常

2.118F-氟脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層顯像(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，18F-FDG PET) Joo等[22]以體內葡萄糖代謝為基礎、以18F-FDG(含有放射性核素的葡萄糖類似物)作為顯影劑，利用18F-FDG PET探究1型發作性睡病患者腦能量代謝改變，結果發現，1型發作性睡病患者雙側下丘腦及丘腦背內側核、右側額上回及頂下小葉、左側緣上回的糖代謝水平均降低，提示下丘腦-丘腦-眶額神經通路受損。Dauvilliers等[23]應用18F-FDG PET雖未發現1型發作性睡病患者相應腦區代謝水平降低，但患者猝倒發作時，雙側中央前、后回腦代謝水平均顯著增加，而下丘腦代謝水平顯著降低。Trotti等[24]研究發現，1型發作性睡病患者的入睡時間與顳中回糖代謝水平呈顯著負相關。以上研究表明，1型發作性睡病患者日常過度嗜睡癥狀及猝倒發作均與下丘腦及其投射纖維活動密切相關，這也與下丘腦分泌素神經元缺失的病理機制吻合，為下丘腦是1型發作性睡病患者異常神經環路重要節點提供了證據。

2.2功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI) 神經網絡血流動力學研究主要通過fMRI來實現。血氧水平依賴信號技術是一種通過腦血液中氧濃度變化間接監測神經活動的技術，神經元活動時，局部腦血流量和耗氧量均增加，但兩者的增加存在差異，即腦血流量的增加多于耗氧量的增加，這種差異導致活動區的靜脈血氧濃度較周圍組織顯著升高，脫氧血紅蛋白水平相對降低；與神經活動前相比，神經活動后相應區域脫氧血紅蛋白水平相對降低，導致血氧水平依賴信號增強，因此，局部區域血氧水平依賴信號增強一定程度上代表了神經活動的發生[25]。根據實驗方法的不同，fMRI可分為任務態fMRI和靜息態fMRI兩類。

2.2.11型發作性睡病患者任務態fMRI 應用任務態fMRI既可對感興趣腦區(如下丘腦、杏仁核)進行針對性異常信號分析，也可研究某些腦網絡(如默認網絡、視覺網絡)的整體信號變化。Schwartz等[26]將幽默圖片展示給1型發作性睡病患者，發現其對幽默圖片的情緒波動低，且fMRI顯示患者下丘腦活動減弱、杏仁核活動增強。有研究發現，當1型發作性睡病患者產生積極情緒時，杏仁核及背側紋狀體活動性增加，當患者情緒消極時，杏仁核活動降低，且杏仁核與前額葉之間的功能偶合減退[27-28]。Reiss等[29]研究表明，當1型發作性睡病患者產生積極情緒時腹側紋狀體和下丘腦活動(情緒回路)均增強，同時右側額下回(抑制區域)活動也增強。但Juvodden等[30]的研究未發現1型發作性睡病患者下丘腦區域在積極情緒刺激時的血流動力學改變。van Holst等[31]通過對1型發作性睡病患者行食物誘導試驗發現，當患者一般注意時，與下丘腦分泌素分泌相關的下丘腦背內側前額葉皮質活動減少，而當食物驅動注意時，下丘腦腹內側前額葉皮質反應增強。以上研究闡明了人類下丘腦分泌素系統在下丘腦-邊緣系統(參與調節情緒、獎勵和睡眠過程整合)活動方面的作用，并為下丘腦、杏仁核作為1型發作性睡病患者異常神經網絡重要節點提供了重要證據。

Witt等[32]通過測量青少年1型發作性睡病患者內側前額葉皮質的γ-氨基丁酸和谷氨酸水平評估腦默認網絡激活水平，結果發現，患者在執行言語工作記憶任務時默認網絡活動顯著降低，其中默認網絡的失活與谷氨酸鹽水平升高和γ-氨基丁酸水平降低相關；而健康對照者默認網絡的失活則與谷氨酸鹽水平降低和γ-氨基丁酸水平升高相關，表明發作性睡病的特征不是工作記憶的缺失，而是實際任務中維持注意力的認知資源的不平衡。另一項應用持續注意反應任務進行的fMRI驗證了1型發作性睡病患者激活注意力及覺醒相關區域能力不足，在高警戒需求阻斷期間，患者的默認網絡(扣帶蓋、額頂葉)與覺醒、運動、視覺網絡區域激活均顯著低于健康對照者[33]。綜上，局部皮質及皮質下相關腦區體積萎縮及代謝水平降低可能是導致患者嗜睡、猝倒、情緒障礙的神經解剖學機制，而默認網絡等腦網絡破壞的發現，為患者注意力缺乏、認知功能降低等癥狀提供了新的病理生理學解釋。

2.2.21型發作性睡病患者靜息態fMRI 通過1型發作性睡病患者的靜息態fMRI可以研究患者基礎狀態的腦功能。Drissi等[34]通過同步采集青少年1型發作性睡病患者腦電圖及靜息態fMRI數據研究患者大腦默認網絡，結果顯示，患者腦電圖微狀態A平均持續時間顯著低于健康對照者，而微狀態A與fMRI默認模式網絡的前、后兩部分均相關，表明1型發作性睡病患者存在對默認網絡的破壞。應用同步采集1型發作性睡病患者腦電圖及靜息態fMRI數據的方法，Zhu等[35]亦發現，1型發作性睡病患者默認網絡間節點連接減少，導致睡眠狀態下全腦功能網絡的整體效率低于正常對照者，且其降低程度與發病時間成正比，同時，睡眠狀態下的信息處理能力降低延伸至清醒狀態，導致患者產生認知障礙。還有研究者對1型發作性睡病患者大腦靜息態fMRI進行了系列研究：在靜息狀態下大腦自發活動強度方面，患者雙側內側額上回、頂下小葉和邊緣上回的部分低頻振幅值均低于正常對照者，而雙側感覺運動皮質和顳中回的部分低頻振幅值均較高，因此，部分低頻振幅值可作為區分成人與兒童發作性睡病患者和健康對照者的影像學標志物[36]；在靜息態fMRI中腦功能連接和拓撲特性方面，與健康對照者相比，患者默認網絡內的功能連接顯著減少，且大腦邊緣系統與默認模式網絡之間的功能連通性降低，而視覺網絡及執行網絡內的雙側額葉的功能連接增加，且組間的腦節點拓撲特征改變主要集中在額下皮質、基底神經節、前扣帶回、感覺皮質、輔助運動皮質和視覺皮質，這些大腦連通性和區域拓撲特性的改變可能與患者的嗜睡、抑郁情緒及沖動行為等臨床表現有關[37]。左側額葉皮質和左側尾狀核之間的功能連接改變可作為描述發作性睡病嚴重程度的參數之一，而左殼核和左后扣帶回的節點拓撲屬性變化、左輔助運動區和右枕區之間的功能連接變化以及左前扣帶回和雙側中央后回的功能連接變化，也可作為評價發作性睡病嚴重程度的具體指標[38]。以上基于靜息態fMRI對患者局部腦活動、功能連接及腦網絡多維度的研究，為診斷發作性睡病提供了新的影像學標志物，具有重要的潛在臨床應用價值。

3 小 結

神經影像學研究對1型發作性睡病患者神經解剖學與病理生理機制、疾病診斷以及腦損害的評估均具有重要價值，亦可對未來的治療靶點起到一定的提示作用。但由于目前研究的樣本量較小、研究對象臨床特征不同、數據處理分析存在差異等，研究結果并不一致，甚至相互矛盾。神經影像技術在1型發作性睡病患者診斷及預后評估中的價值目前尚不明確，未來仍需應用神經影像學對1型發作性睡病患者的病理生理機制、情緒加工過程以及認知功能進行深入研究，以輔助臨床診斷及判斷預后。