中醫調節Th1/Th2平衡治療尋常型銀屑病研究進展

曾秋紅，郝平生

(成都中醫藥大學，四川 成都 610072)

銀屑病是一種常見的慢性復發性炎癥性皮膚病，據統計，銀屑病全球患病率約為2%，其在我國近20年的患病率由0.123%升至0.47%[1]，其中尋常型銀屑病患病率最高，占97.98%[2]。該病病程較長，易反復發作，嚴重影響患者的身心健康和生活質量，是目前國內外皮膚學領域重點研究的慢性疾病。

1 尋常型銀屑病發病機制

目前認為銀屑病是由于遺傳、表觀遺傳學和環境的影響共同作用，并通過多種免疫細胞和細胞因子介導的自身免疫性疾病[3]。各種誘因使得先天免疫系統細胞產生的IFN-α和其他細胞因子，如白介素IL-1、IL-6、TNF-α，刺激髓細胞的活化和 DCs成熟，成熟的DC遷移到淋巴結，并產生細胞因子，如IL-23、TNF-α、 IL-12、IL-6、IL-20、IL-1，誘導原始的CD4+T細胞(Th0)分化為Th17、Th1或Th22，從而觸發適應性免疫系統在銀屑病炎癥過程中的活性。分化后的CD4+T細胞遷移到真皮，通過與先天免疫系統細胞相互作用，并產生特異性的炎癥細胞因子共同參與銀屑病發病[4-7]。

2 Th1/Th2介導的免疫功能失衡與銀屑病發病

銀屑病曾被認為是由Thl介導的自身免疫性皮膚病，大量研究也證實Th1/Th2介導的免疫功能失衡在銀屑病的發病中發揮了重要作用[8]。Th1細胞與Th2細胞可通過其分泌的細胞因子與細胞表面表達的趨化因子參與銀屑病發病。Th1/ Th2細胞的平衡受轉錄因子T-bet/ GATA-3的調控[9]。

2.1 Th1/Th2分泌細胞因子在銀屑病發病中的作用

Th1和Th2由相同的Th細胞前體發育而來，在銀屑病的發病過程中，DC分泌IL-12，誘導原始的CD4+T細胞分化為Th1，Th1分泌的細胞因子主要包括IFN-γ、IL-2、TNF-α等，IFN-γ、TNF-α可刺激角質形成細胞過度增生，導致表皮增厚，同時進一步促進其他細胞因子釋放，導致炎癥發生[10]。激活的初始 Th細胞、NK T細胞、肥大細胞等能夠產生IL-4，當IL-4水平達到閾值時，將誘導原始的CD4 T細胞分化為Th2，Th2則主要產生特征性細胞因子IL-4、IL-10、IL-13等，Th2分泌IL-4、IL-10等抗炎因子通過抑制Th1的分化及IFN-γ、TNF-β等促炎因子生成[11]，在銀屑病過程中發揮抑制炎癥作用。盡管強有力的證據證實IL-23/Th17的中心作用，但在銀屑病患者體內常檢測出大量CD4+Th1細胞存在，高表達 Th1型細胞因子IFN-γ、IL-2，而Th2細胞數量降低且細胞因子IL-4、IL-10低表達[12-14]。血清中Th1細胞分泌細胞因子IFN-γ以及Th2細胞分泌的細胞因子IL-4水平發生變化是引發銀屑病的重要因素。有研究認為IFN-γ在銀屑病發病機制中的主要作用之一是在IL-17上游發揮其級聯作用，由Th1和其他細胞產生的IFN-γ誘導的髓系樹突狀細胞產生CCR6的CCL20配體，分泌IL-23，招募產生IL-17的細胞并促進其擴展[15-16]。

2.2 Th1/Th2細胞表面趨化因子在銀屑病發病中的作用

Th1細胞K 某些趨化因子受體優先表達，如CXCR3和 CCR5，而Th2細胞的CCR4、CCR8和Th2細胞的趨化因子受體(CRTH2)優先表達。Th1或Th2細胞表面表達的趨化因子受體對于效應Th細胞的靶組織募集和歸巢非常重要。趨化因子受體 CCR5在中重度斑塊型銀屑病外周血單個核細胞中的表達與 PASI評分呈正相關，并且隨著病情的好轉而下降[17]，可能與 CCR5與其特異性配體RANTES、MIP-1β結合，參與T淋巴細胞向皮損部位的遷移及皮損炎癥狀態的維持有關。

2.3 Th1、Th2細胞轉錄因子在銀屑病發病中的作用

在銀屑病發病過程中，由DCs產生的IL-12與原始Th細胞表面受體(IL-12R)的相互作用導致激活轉錄因子STAT4和 T-bet促進 Th1極化。IL-4的早期產生及其與原始 Th細胞表面受體(IL-4R)的相互作用導致轉錄因子 STAT6、c-Maf和 GATA3激活，從而促進 Th2極化。IL-12作為最強大的Th1誘導因子，其水平可通過分化Th1細胞產生IFN-γ而上調。T-bet作為Th1細胞特征性轉錄因子，其在沿 Th1途徑分化的原代Th細胞中特異上調，并能直接與IFN-γ啟動子結合，通過促進IFN-γ的表達，上調IL-12，促進 Th1分化，T-bet同時也能拮抗Th2分化。GATA3作為Th2分化重要的轉錄因子，可促進 Th2分化，同時通過抑制IFN-γ的產生，拮抗Th1分化[18]。已有研究[19-20]證實T-bet/GATA3水平與銀屑病發病相關，循環的T-bet/GATA3水平能更客觀地反映 Th1/ Th2平衡，可以作為反映病情變化的指標。

3 中醫對尋常型銀屑病的認識

尋常型銀屑病屬于中醫“白疕”范疇，中醫古籍中有“松皮癬”“干癬”“蛇虱”“白殼瘡”等病名。《諸病源候論·卷三十五·干癬候》曰：“干癬，但有匡郭，皮枯索，癢，搔之白屑出是也。皆是風濕邪氣，客于腠理，復值寒濕，與血氣相搏所生。若其風毒氣多，濕氣少，故風沉入深，故無汁，為干癬也。其中亦生蟲。”故引起尋常型銀屑病的邪氣可為風、寒、熱、濕等外邪。艾儒棣教授[21]認為本病屬于內外合邪所致的本虛標實之證，外在因素多為風、熱、濕、毒等邪，邪入里而化熱，或由飲食不節而脾失運化濕熱內生，或由于情志不遂，肝火妄動，或因熬夜耗傷陰氣，虛火妄動，熱邪易入營入血，易耗氣傷陰，因心主血脈，且心又主熱，內外合邪所化之熱易入血分，若熱邪不能及時清解，久之耗傷陰血，造成陰血虧虛，生風化燥，肌膚失養而為血燥；或因毒熱煎熬陰血，氣血運行不暢，而成血瘀證。當代中醫學者也多注重從血論治，具體認識又有血熱、血虛、血瘀、血燥之分，在銀屑病進行期以血熱為主，到靜止期及消退期則以血虛及血瘀為主。

4 中醫調節Th1/Th2平衡治療尋常型銀屑病

現代研究發現中醫藥可通過調節Th1及Th2細胞或IFN-γ、IL-2、TNF-α等細胞因子、轉錄因子等，恢復Th1/Th2平衡，從而改善銀屑病癥狀。辨證是中醫論治的核心，中醫通過對尋常型銀屑病進行辨證，對于尋常型銀屑病血熱證多采用清熱涼血解毒的治法，而對于尋常型銀屑病血瘀證多采用活血化瘀治法。

4.1 中醫療法治療尋常型銀屑病血熱證

銀屑病作為一種血分病變疾病，雖有血熱、血虛、血瘀、血燥之分，近現代大多醫家主張血熱為銀屑病發病的主要原因，血熱可貫穿疾病全過程[22-23]。陳潔等[24]觀察證實血熱證銀屑病的發病及嚴重程度與外周血中Th1細胞過度分化細胞關系密切，清熱涼血解毒療法可通過調節Th1/Th2平衡治療銀屑病。孫少馨等[25]將80例尋常型銀屑病血熱證患者隨機均分為治療組及對照組，治療組口服消銀解毒免煎顆粒治療，對照組口服消銀顆粒治療。治療8周后，兩組患者 PASI評分均顯著降低，CD4+及Th2水平均顯著升高(P<0.05)；治療組患者CD8+及Th1 水平顯著降低，而對照組變化不明顯(P<0.05)。李立紅等[26]將116例血熱型銀屑病患者隨機分為對照組和觀察組，兩組患者均口服阿維A膠囊，皮損局部外用卡泊三醇軟膏，觀察組在對照組治療基礎上聯合針刺背俞穴與香丹注射液穴位注射治療。治療1個月后，兩組患者IL-2、TNF-α和IFN-γ水平均明顯降低，IL-4和IL-10水平均明顯升高，且觀察組上述指標改善程度明顯優于對照組，臨床總有效率明顯高于對照組，不良反應發生率明顯低于對照組(P均<0.05)。薛曉東等[27]將尋常型銀屑病血熱證患者60例隨機分為治療組及對照組，每組30例，治療組予以消銀湯聯合 NB-UVB照射治療，對照組僅予以NB-UVB照射治療，治療8周后，兩組患者IFN-γ、IL-2水平均明顯降低，且治療組IL-4、IL-10水平明顯升高，臨床療效明顯優于對照組(P均<0.05)。

4.2 中醫治療尋常型銀屑病血瘀證

不同階段銀屑病Th1/Th2平衡偏移程度并不完全相同[28]。外周血Th1細胞在血熱型銀屑病的發病中占主導地位，當血熱型銀屑病向血瘀型轉化或正常轉歸時，外周血Th1細胞的表達下降。同樣，中醫認為銀屑病在不同時期血分病變主導有所差異，在進行期以血熱為主，靜止期則以血瘀為主。研究發現對于尋常型銀屑病血瘀證，采用活血化瘀的中醫療法可調節Th1/Th2平衡。陳萍等[29]將196例血瘀型銀屑病患者分為化瘀消銀湯組(研究組98例)和紫外線治療組(對照組98例)。治療8周后，研究組總有效率明顯高于對照組，血清IL-2、IFN-γ、PAI-1水平明顯低于對照組，IL-4、IL-10、蛋白C、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)水平明顯高于對照組(P均<0.05)。鄧婧靚等[30]將106名血瘀型銀屑病患者隨機均分為對照組(予以活血解毒湯治療)和研究組(予以活血解毒湯聯合火針治療)，治療8周后，研究組患者外周血Th2 、IL-4、 IL-10水平顯著升高對照組，外周血Th1水平和血清 IL-2、IFN-γ水平顯著低于對照組(P<0.05)。李志鋒等[31]將96例穩定期尋常型銀屑病患者隨機分為研究組與對照組各48例，對照組給予鈣泊三醇倍他米松軟膏治療，研究組在對照組治療基礎上給予耳穴綜合療法治療，治療4周后，研究組PASI評分、DLQI評分、主要癥狀評分及血清 TNF-α、IFN-γ及 IFN-γ/IL-4水平均顯著低于治療前及對照組，研究組治療總有效率顯著高于對照組，差異均具有統計學意義(P均<0.05)。

4.3 中醫治療尋常型銀屑病未分證型

李燕妮等[32]將116例尋常性銀屑病患者分為觀察組59例和對照組57例，對照組采用清開靈靜脈滴注治療，觀察組在對照組治療基礎上口服消銀方治療，治療4周后，觀察組治療總有效率為96.61%，明顯高于對照組的73.68%，且TNF-α、INF-γ指標水平均明顯低于對照組，差異均具有統計學意義(P<0.01)。付丹丹等[33]觀察表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)對尋常型斑塊狀銀屑病患者外周血指標的影響，結果發現表EGCG能夠減少Thl細胞數量，抑制其轉錄因子T-betmRNA表達及細胞因子IL-2、IFN-γ分泌，同時增加Th2細胞數量，提高其轉錄因子GATA3tmRNA表達及細胞因子IL-4、IL-10分泌，Th1/Th2比例降低，糾正了Thl/Th2免疫失衡。

5 結語

銀屑病是一種常見的由遺傳、表觀遺傳學和環境的影響共同作用，并通過多種免疫細胞和細胞因子介導的慢性復發性炎癥性皮膚病，在我國發病率逐年升高。目前認為IL-23/Th17軸在銀屑病發病機制中占中心地位，但細胞的不同亞群均與銀屑病發病密切相關，大量研究證實Th1/Th2免疫失衡導致Th1細胞分泌的IFN-γ、IL-2、TNF-α等細胞因子增加在銀屑病發病中的發揮重要作用，目前有學者[34]認為Th1細胞可能通過誘導髓樣樹突狀細胞產生CCL20和IL-23，從而在IL-23 /Th17軸控制的炎癥級聯反應的上游發揮作用，參與銀屑病發病的早期階段。在治療上，大量研究也證實以中藥及針灸為主的中醫辨證施治可通過調節Th1及Th2細胞或相關細胞因子、轉錄因子，恢復Th1/Th2平衡，從而改善銀屑病癥狀，聯合西醫療法效果更佳。