杏仁核-海馬環路參與抑郁癥的發病機制

慢性應激常可引發抑郁癥。臨床資料顯示，抑郁癥病人的腹側海馬CA1 區 (vCA1)n 體積減小。vCA1 是否參與抑郁癥的發病？vCA1 通過什么環路起作用？其分子機制如何？是本文要回答的科學問題。研究者利用慢性不可預見性溫和應激 (CUMS)，構建小鼠抑郁癥模型。主要結果如下：（1）與對照組相比，CUMS 組vCA1 中表達c-Fos 的興奮性神經元的比例降低。采用化學遺傳學方法激活vCA1 內興奮性神經元，可明顯緩解抑郁樣行為。因此，海馬vCA1 內興奮性神經元的活性降低，介導抑郁癥的發生。（2）將熒光金（FG，逆行示蹤劑）注射到vCA1，可以發現基底外側杏仁核后部 (pBLA) 是vCA1 的主要上游腦區。在CUMS 組，pBLA 中三標的神經元 (FG、c-Fos 和NeuN) 明顯降低。（3）將順行跨突觸病毒AAV2/1-Ef1a-DIO-mCherry-WPRE 注射到CaMKIIα-Cre 小鼠的pBLA 中，可以在vCA1 看到mCherry 的表達。說明vCA1 是pBLA 的主要下游腦區。在CUMS 組，vCA1 中三標的神經元 (mCherry、c-Fos 和NeuN) 明顯降低。因此，pBLA-vCA1環路活性降低，可能參與抑郁癥的發病。（4）利用化學遺傳學特異性激活pBLA-vCA1 環路，可以明顯緩解CUMS 誘導的抑郁樣行為。利用化學遺傳學特異性抑制pBLA-vCA1 環路，可以加重抑郁樣行為。（5）在CUMS 模型vCA1 神經元中，以下指標均降低：樹突復雜度、樹突棘密度、突觸體AMPA 受體亞基GluA1 水平 (s-GluA1)、總的S831 磷酸化GluA1 (T-pS831GluA1) 和總的S845 磷酸化GluA1 (T-pS845GluA1)。利用化學遺傳學特異性激活pBLA-vCA1 環路，可以逆轉s-GluA1 和T-pS831GluA1 的降低，同時緩解抑郁樣行為。有趣的是，AMPA 受體拮抗劑結合藥理學交叉干預手段破壞pBLA-vCA1 神經環路的完整性，可誘導抑郁樣行為。（6）大麻二酚(CBD) 可逆轉CUMS 引起的s-GluA1 和T-pS831GluA1 的降低、激活pBLA-vCA1 神經環路，減輕CUMS 誘導的抑郁樣行為。總之，pBLA-vCA1 神經環路和AMPA 受體參與抑郁癥的發病機制，CBD 具有治療抑郁癥的潛力。

（Ma H, Li CY, Wang JP, et al. Amygdala-hippocampal innervation modulates stress-induced depressive-like behaviors through AMPA receptors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021, 118(6):e2019409118. 北京大學神經科學研究所，劉風雨 譯）