基于腸道菌群探討抑郁癥機制的研究進展

黃燕琳，劉春琳，陳立軍，陶然，雷靜，于利人

(1.武裝警察部隊后勤學院 a.研究生大隊，b.人體機能學教研室，c.職業教育中心，天津 300309；2.武警四川總隊資陽支隊衛生隊，四川 資陽 641300)

人類的腸道菌群種類繁多，數量龐大，約有100萬億個形態功能各異的微生物，是機體的重要組成部分[1]。腸道菌群能參與調控機體生理的復雜過程，如多糖代謝、短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)和必需維生素的產生、免疫系統的發育和分化，維持組織的穩態以及防止病原體入侵[2]。此外，腸道菌群還可通過介導迷走神經、免疫系統、內分泌系統等影響中樞神經的功能[3]。

抑郁癥是一種以情緒低落、興趣缺乏、思維遲緩、意志減弱、快感缺失等為特征的情感障礙疾病[4]，發病率高、治愈率低、具有明顯的復發傾向。據世界衛生組織預計，2030年抑郁癥將成為全球最大的死亡原因[5]，給社會帶來巨大的負擔。隨著抑郁癥患病率和危害性的逐漸升高，許多研究試圖探究抑郁癥的發病機制。近年來，腸道菌群受到抑郁研究領域的關注。相關研究提示，抑郁癥患者的腸道菌群與正常人群存在顯著差異，并能通過腸-腦軸影響機體的大腦功能[6]，可見腸道菌群與抑郁癥發生發展的關系密切。現對腸道菌群的失衡與下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸紊亂、神經免疫系統以及代謝途徑的改變造成抑郁癥發生發展的機制予以綜述。

1 腸道菌群

1.1腸道菌群概述 哺乳動物出生后，寄生菌或共生菌在腸道內定居。新生嬰兒的腸道呈無菌環境，受母體和周圍環境影響，腸道內會定植數量眾多、種類豐富的腸道菌群。人體腸道內約含有100萬億微生物，數量超過人體細胞的10倍，其組成十分豐富，包括至少1 000種已知細菌以及超過300萬的基因[7]。

腸道菌群在人體的各種生理功能中起重要作用，如幫助宿主抵抗病原體入侵、加強腸上皮屏障、幫助消化代謝、促進營養吸收。在健康個體的腸道菌群中，菌群數量相對穩定，其中絕大多數是厚壁桿菌、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門，其次是梭桿菌門、疣微菌門和藍菌門等[7]。

1.2腸道菌群和大腦的雙向調節 腸道菌群可以通過腦-腸軸的雙向交流調節大腦功能[8]。一方面，中樞神經系統可以直接或間接調節腸道菌群，如大腦可以通過自主神經系統和HPA軸直接調節腸道菌群；中樞神經系統也可以通過釋放信號分子(細胞因子、抗菌肽等)間接調節腸道菌群的組成和功能[9]。有研究發現，心理應激可以改變腸道菌群的多樣性和豐度，還可以在中樞神經系統的控制下，影響腸道的通透性和分泌能力等[10]。另一方面，腸道菌群會影響中樞神經系統的功能。腸道菌群可以通過腸神經系統與迷走神經的相互作用影響中樞神經系統的發育，這種自下而上的調節通常依賴HPA軸、代謝物、神經遞質和免疫因子等完成[10]。實驗發現，給予嬰兒雙歧桿菌14 d大鼠的血漿色氨酸水平升高，表明共生菌可影響色氨酸代謝[11]。另有實驗顯示，與無特定病原體小鼠相比，無菌小鼠大腦皮質和海馬的腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表達降低[12]。可見，腦-腸軸是雙向交流的，大腦的變化會影響腸道菌群的組成和功能，腸道菌群的異常也會影響大腦和行為的變化。

2 腸道菌群與抑郁癥的關聯機制

2.1HPA軸

2.1.1腸道菌群對HPA軸的影響 腸道菌群紊亂使機體HPA軸反應增強，導致激素水平發生變化。動物實驗發現，腸道菌群能調控HPA軸的功能，從而對大腦產生作用[13]。Neufeld等[14]研究指出，輕微壓力刺激時，無菌瑞士韋伯斯特雌性小鼠的促腎上腺皮質激素和皮質醇釋放增加；當微生物重新定植后，HPA軸的活動得到改善[12]。海馬是HPA軸功能調節的重要組成部分，而腸道菌群會影響海馬體內N-甲基-D-天門冬氨酸和5-羥色胺1A受體的表達，影響海馬體釋放促腎上腺皮質激素，進而改變軸功能。另有研究發現，副干酪乳桿菌干預大鼠可改善其因應激導致的腸通透性增加，可在一定程度上抑制腎上腺酮和促腎上腺皮質激素的釋放[15]。由此可見，腸道菌群可影響HPA軸的活動。

2.1.2HPA軸的紊亂與抑郁癥 HPA軸[16]是神經內分泌應激反應系統，可幫助機體適應需求的變化，促進新陳代謝，抑郁患者HPA軸的變化可以反映應激的影響。壓力和應激作為潛在的抑郁風險因素，通常與抑郁發作有關，可調節抑郁癥狀的表現。

大腦受到刺激后，向下丘腦發送信號，進而激活HPA軸，促進下丘腦釋放促腎上腺激素皮質激素釋放激素和升壓素，促使垂體釋放促腎上腺皮質激素，腎上腺皮質釋放糖皮質激素，而糖皮質激素反過來促使下丘腦減少促腎上腺激素皮質激素和升壓素的釋放，形成一個負反饋回路。多數抑郁癥患者HPA軸的負反饋失調，促腎上腺激素皮質激素釋放激素分泌增多，促腎上腺皮質激素和糖皮質激素水平持續增高，糖皮質激素與糖皮質激素受體過多結合，糖皮質激素受體的敏感性下降。

糖皮質激素的持續增高主要導致3個大腦區域發生改變，分別是內側前額葉皮質(medial prefrontal cortex，mPFC)、海馬體和杏仁核。mPFC參與認知控制和情緒調節，海馬體參與記憶和強化學習，杏仁核參與情緒處理。慢性應激可降低錐體神經元的樹突復雜性，增加mPFC中γ-氨基丁酸中間神經元的轉錄活性，降低該區域活性。由于mPFC與皮質下區域(如杏仁核)的情緒認知加工有關，因此該區域活動減少將導致負面情緒的加工不足。此外，海馬是對應激最敏感的腦區之一，有豐富的糖皮質激素受體，過多的糖皮質激素使海馬區神經元受損，海馬萎縮，損害海馬體適應環境變化的能力[17]。除上述細胞變化外，高水平的皮質醇還會改變大腦中處理情緒和適應的功能連接。例如，慢性應激降低了基底外側杏仁核到mPFC的投射的長時程增強效應，增加了杏仁核對壓力的反應性，從而導致對壓力的反應性增強和認知過程的降低[18]。抗抑郁治療后，糖皮質激素受體的表達增加、功能增強，進而糖皮質激素的負反饋增強，糖皮質激素的合成和分泌減少，從而抑郁癥狀減少[19]。由此可見，HPA軸的紊亂與抑郁癥密切相關。

2.2免疫系統

2.2.1腸道菌群對免疫系統的影響 腸道的免疫細胞占免疫系統細胞總數的70%以上，是外源性病原體和內部生物環境之間的一個重要屏障，對機體的免疫調控有重要作用。作為炎癥狀態的始動者，腸道菌群在調節人體免疫過程中舉足輕重，對宿主免疫系統的建立、發展和維持至關重要[20]。

Talham等[21]研究發現，無菌小鼠免疫功能存在缺陷，但移植正常小鼠菌群后，免疫功能得以重建。此外，腸道菌群紊亂會導致機體免疫功能失調，造成外周炎癥改變，產生導致抑郁的中樞炎癥因子。

腸道菌群紊亂也會觸發先天性免疫，造成炎癥反應。研究發現，細菌結構通過結合Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)激活免疫系統，脂多糖和肽聚糖是TLR4 和TLR2表達的激活因子，可分別作為革蘭陰性菌、革蘭陽性菌表面結構介導炎癥反應，觸發細胞因子產生[22]。同時，TLR4還可在神經元上表達，細菌通過直接與神經元作用誘導神經炎癥反應。動物實驗發現，慢性應激會增加腸道通透性，導致細菌表面的脂多糖、內毒素等進入血液和淋巴結，引起全身炎癥反應，刺激TLR，促使白細胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等細胞因子的表達增加。上述細胞因子透過血腦屏障、腦室周圍器官、內皮細胞上的特殊細胞因子轉運體進入大腦，一部分活化的細胞因子還可激活大腦中特定纖維束，影響大腦其他部位的核團，導致抑郁癥狀的出現[23]。

2.2.2免疫系統的異常與抑郁癥 外周免疫系統的改變以及隨后的促炎性細胞因子的過度激活與抑郁癥有關。白細胞功能和數量的紊亂以及細胞因子表達的升高被認為是抑郁癥的潛在生物標志物。細胞因子到達神經元和膠質細胞上的信號受體，可以通過迷走神經將外周炎癥信號傳遞到中樞神經系統，也可通過血腦屏障上轉運分子的主動轉運穿過滲透屏障。

細胞因子本質上通常分為促炎或抗炎細胞因子。抑郁患者常處于炎癥狀態，體內促炎細胞因子水平升高，而抗炎細胞因子水平降低，免疫反應傾向于炎癥方向。抑郁癥患者的促炎細胞因子水平升高，如IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α[24]。嚙齒類動物中，使用社會挫敗模型、慢性溫和的不可預知性應激模型和習得性無助模型誘導的抑郁樣行為與高水平促炎細胞因子(IL-1β、IL-6和TNFα)相關[25]。相比之下，慢性束縛應激后，大鼠皮質和海馬體的抗炎細胞因子IL-10降低，重組IL-10可逆轉抑郁樣行為[26]。此外，誘發炎癥會導致抑郁，如全身注射促炎細胞因子可誘發抑郁樣行為[27]。因此，抑郁和炎癥之間存在正反饋，炎癥會導致抑郁和心理壓力，而心理壓力又可促進炎癥。基于此，目前許多抗抑郁藥物具有抗炎功能，可減少內源性促炎細胞因子產生，甚至改變中樞神經系統的免疫反應性[28]。接受藥物或心理治療4周抑郁患者體內的促炎細胞因子水平均降低；而對治療抵抗的抑郁癥患者細胞因子水平保持在較高水平[29]。

2.3代謝途徑 代謝是腸道菌群通過腦-腸軸影響抑郁的關鍵途徑，直接改變關鍵代謝物的水平或間接改變循環血清代謝物可以調節中樞神經系統的抑郁行為。其中色氨酸的代謝、SCFAs以及膽汁酸的作用尤為顯著。

2.3.1腸道菌群對代謝途徑的影響 首先，腸道菌群會影響色氨酸的代謝。色氨酸在腸道中的代謝主要包括3個途徑[30]，①腸道菌群將色氨酸直接轉化為吲哚及其衍生物，如吲哚-3-醛、吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙醛和吲哚丙烯酸，這些均是芳香烴受體的配體[31]，芳香烴受體信號是屏障部位免疫反應的關鍵組成部分，對腸道內環境穩定至關重要[32]。腸道菌群的作用在腸道芳香烴受體活性中占優勢，研究顯示，無菌或生物異常小鼠的腸道內容物缺乏芳香烴受體激動劑，導致抗炎細胞因子減少，故應激時出現焦慮和抑郁的行為[33]。②犬尿胺酸途徑。吲哚胺-2,3-雙加氧酶是該途徑的限速酶，能將色氨酸代謝成犬尿氨酸和下游產物(喹啉酸、煙酸等)[34]。研究顯示，無菌和抗生素治療小鼠的吲哚胺-2,3-雙加氧酶活性降低，可見腸道菌群在刺激吲哚胺-2,3-雙加氧酶活性中起關鍵作用。還有研究發現，假單胞菌屬、黃單胞菌屬、芽孢桿菌屬和伯客霍爾德菌屬能促進色氨酸沿犬尿氨酸途徑代謝[35]。③5-羥色胺途徑。腸道菌群是腸道5-羥色胺產生的主要因素，體內90%以上的5-羥色胺在腸道產生，其中腸嗜鉻細胞產生最多[30]。無菌小鼠結腸內5-羥色胺產生量減少，且血液中5-羥色胺水平降低。目前，腸道菌群調節5-羥色胺產生的機制尚不明確，已有研究提出，SCFAs能刺激色氨酸羥化酶1表達[36]，且一些次生膽汁酸(如微生物生物轉化膽酸鹽產生的脫氧膽酸鹽)也能刺激5-羥色胺的生物合成[30]。

腸道菌群會影響SCFAs的生成，如甲酸、乙酸、丁酸、戊酸。SCFAs是腸道內雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌等有益菌發酵膳食纖維和抗性淀粉后產生的代謝物[37]。盡管宿主肝臟代謝可以產生少量SCFAs，但無菌小鼠體內的SCFAs含量極低，證明腸道(尤其是結腸)是產生SCFAs的主要場所[38]。SCFAs與消化、免疫和中樞功能均有關，可通過各種渠道影響機體平衡。由此可見，腸道菌群紊亂使有益菌數量減少，進而使SCFAs含量降低。

腸道菌群會影響膽汁酸的代謝。膽汁酸是膽固醇的代謝產物，在肝細胞7α-羥化酶催化下合成，分泌到小腸，約95%的膽汁酸在回腸末端被重吸收回肝臟；進入腸道的膽汁酸通過腸道菌群進行結構修飾轉化為次級膽汁酸。膽鹽水解酶存在于腸道菌群中，可將部分初級膽汁酸去結合生成次級膽汁酸，阻止膽汁酸的重吸收[39]。Song等[40]發現，腸道細菌中27.52%的菌株含有膽鹽水解酶類似物，其中乳桿菌、雙歧桿菌、類桿菌和擬桿菌等均具有膽鹽水解酶活性。腸道菌群失衡后，有益菌(如乳桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌)數量減少，膽鹽水解酶活性降低，過多的初級膽汁酸經腸肝循環通過負反饋調節機制抑制7α-羥化酶基因的表達，進而膽汁酸生成減少[41]。此外，腸道菌群失調后，致病菌數量增加，產生大量內毒素，破壞腸道黏膜屏障。腸道內細菌移位和過量的內毒素激活肝臟內巨噬細胞釋放炎癥因子，進而損傷肝臟，導致膽汁酸攝取障礙，引起血液循環中膽汁酸濃度升高。可見，腸道細菌失衡會破壞膽汁酸穩態，進而對機體造成一系列影響。

2.3.2代謝途徑的異常與抑郁癥 首先，色氨酸代謝紊亂可能是抑郁癥典型的情緒、認知和睡眠障礙的部分原因。抑郁癥的5-羥色胺學說指出，中樞神經系統中5-羥色胺釋放量減少，其在突觸間隙的含量降低是導致抑郁的關鍵因素。抑郁患者應激激素(皮質醇)和促炎細胞因子(干擾素、TNF-α、IL)的產生增加，刺激色氨酸-2,3-雙加氧酶和吲哚胺-2,3-雙加氧酶的形成，以5-羥色胺合成為代價提高了犬尿氨酸的產量。而5-羥色胺對皮質醇生成的抑制反饋減弱，導致該循環惡化[3]。研究表明，抑郁癥患者血漿色氨酸水平降低，血漿犬尿氨酸與色氨酸的比率增加，犬尿喹啉酸與喹啉酸的比率降低[42]。動物實驗發現，將抑郁癥患者的腸道菌群定植在無菌大鼠腸道中，會引起大鼠神經行為的改變，并使血漿犬尿氨酸與色氨酸的比率增加[43]。可見，色氨酸代謝的改變可能由腸道菌群驅動，引起抑郁癥狀。

丁酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽等具有神經活性的SCFAs，有助于減輕抑郁癥狀[44]。SCFAs能夠結合并激活G蛋白偶聯受體43、G蛋白偶聯受體41[又稱游離脂肪酸受體2(free fatty acid receptor 2，FFAR2)]、FFAR3、G蛋白偶聯受體164(現稱為OR51E1)、G蛋白偶聯受體109a(又稱羥基羧酸受體2)，這些受體在腸內分泌細胞、脂肪細胞、免疫細胞和神經元中均有表達[45]，表明SCFAs可能通過直接刺激神經通路或通過神經內分泌和免疫激活的間接作用影響行為。在腸道局部作用方面，SCFAs通過結合FFAR2刺激腸內分泌細胞產生神經肽，并通過結合OR51E1促進腸嗜鉻細胞合成和釋放外周神經遞質，或通過結合FFAR2和FFAR3刺激去甲腎上腺素釋放[46]。

除腸道局部作用外，SCFAs還可以直接作用于中樞受體。類似醋酸鹽的SCFAs可以通過結合和激活下丘腦的受體直接調節食欲。丙酸鹽與受體結合后，大腦尾狀核和伏隔核區域的神經活動減弱，該區域屬于大腦獎賞系統區域，此區域活動減弱是抑郁癥患者常見的大腦電路功能紊亂[47]。SCFAs與免疫細胞表達的受體結合有助于免疫系統的發育和功能。例如，無菌小鼠的小膠質細胞異常可以通過SCFAs以FFAR2依賴的方式逆轉[48]。SCFAs通常能抑制炎癥，SCFAs的抗抑郁作用可部分歸因于其抗炎特性[42]。此外，SCFAs是一種很強的表觀遺傳調節劑，可以控制DNA甲基化和組蛋白去乙酰化。如丁酸鈉治療后，小鼠的羥甲基化水平趨于正常化，BDNF基因表達增加[49]。抑郁癥患者的組蛋白去乙酰化酶活性通常發生改變，注射丁酸鈉可逆轉脂多糖誘導的小鼠小膠質細胞活化和情緒低落，這種抗抑郁作用由海馬組蛋白H3和H4的乙酰化介導[50]。

此外，膽汁酸的代謝紊亂也會導致抑郁癥的發生。膽汁酸信號通路是通過與法尼酯X受體(farnesoid X receptor，FXR)和膜受體G蛋白偶聯膽汁酸受體5的結合啟動[51]。FXR是一種核受體，參與膽汁酸的合成、分泌和轉運，并可調節cAMP反應元件結合蛋白活性。膽汁酸通過抑制轉錄因子cAMP反應元件結合蛋白抑制包括BDNF在內的多種基因轉錄。FXR配體激活在抑郁癥發病機制中起重要作用。抑郁癥患者大腦中BDNF的異常可能部分由膽汁酸活性的改變引起[52]。抑郁癥模型大鼠海馬中FXR表達增強，而大鼠海馬中FXR的過度表達會誘發幼年動物的抑郁樣行為，且高表達FXR大鼠海馬BDNF的表達顯著降低。敲除FXR基因幼年大鼠具有很強的抗抑郁作用，可以防止BDNF表達降低以及抑郁樣行為[53]，提示FXR通過調節BDNF水平在抑郁癥的發病機制中起重要作用。另有研究發現，次級膽汁酸牛磺去氧膽酸與膜受體G蛋白偶聯膽汁酸受體5結合后，通過抑制神經炎癥(TNF-α和IL-6)和氧化應激改善小鼠的抑郁表現[54]。

3 小結和展望

近年來，抑郁癥的發病率不斷上升，其相關研究受到廣泛關注。腸道菌群作為人類的“第二大腦”，通過影響HPA軸、免疫系統和代謝途徑等與中樞及周圍神經系統進行雙向調節。腸道菌群與抑郁癥密切相關，但目前對抑郁癥腸道菌群變化特點的認識尚未統一。此外，抑郁癥的生物學研究是基于無菌動物實驗，但嚙齒類動物和人類基因存在一定差異，動物實驗的結論仍需進一步驗證。未來應進一步總結抑郁癥患者腸道菌群種類、數量的變化趨勢，為抑郁癥的早期篩查和診斷、分型和治療提供理論基礎。同時深入探究腸道菌群對大腦功能及行為影響的具體機制及其在抑郁癥發生發展中的作用，有利于以腸道菌群為新靶點，通過調節腦-腸軸促進腦功能，延緩抑郁癥甚至預防抑郁癥的發生和發展。