射血分數保留的心力衰竭的藥物治療進展

王燕萍，李長平，陳忠

(上海交通大學附屬第六人民醫院心內科，上海 200233)

心力衰竭是多種原因引發的心臟收縮功能和(或)舒張功能障礙，導致靜脈回心血量無法充分從心臟泵出，從而引起一組復雜的臨床綜合征。隨著社會的發展，我國老年人口不斷增加，慢性病的患病率不斷升高，致心力衰竭的患病率也不斷升高。2019年心力衰竭流行病學調查顯示，目前我國35歲以上人群心力衰竭的患病率已達1.3%[1]。根據左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)可將心力衰竭分為射血分數保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)，LVEF≥50%；射血分數中間值的心力衰竭，LVEF為40%～49%；射血分數降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)，LVEF<40%[2]。近年來，隨著治療HFrEF的藥物不斷開發和成功應用，HFrEF患者的生存率逐步提升，但HFpEF患者的生存率并未明顯改善，其發病率呈逐年上升趨勢[3]。HFpEF的病理生理機制復雜，包括全身炎癥反應、心肌纖維化、血管僵硬、心外膜脂肪組織積聚[4-5]。HFpEF與年齡、遺傳傾向、生活方式等密切相關，被認為是一種典型的老年綜合征[6]。目前HFpEF患者的治療主要采取改善癥狀、治療心血管基礎性疾病和合并癥、早期干預心血管疾病危險因素等綜合性治療手段，尚無確切的改善患者臨床預后的藥物。現就HFpEF的藥物治療進展予以綜述。

1 血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑

血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)拮抗劑的兩類代表藥物。RASS的失調性過度激活貫穿心血管疾病的整個過程。HFpEF的特征包括舒張功能受損、心肌間質纖維化、左心室肥大，而激活RAAS可導致動脈和心臟纖維化、僵硬[7]。近年來，關于HFpEF治療的多中心臨床研究均未找到RASS拮抗劑可改善HFpEF患者臨床預后的確切證據。CHARM-Preserved(Candesartan in heart failure:Assessment of reduction in mortality and morbidity-preserved)研究顯示，坎地沙坦未能顯著降低HFpEF患者的心血管死亡率，但可明顯降低患者的心力衰竭再住院率[8]。PEP-CHF(Perindopril in elderly people with chronic heart failure)研究顯示，與安慰劑組相比，培哚普利組HFpEF患者的運動耐力和臨床癥狀改善，但對患者的心血管預后無顯著影響[9]。I-PRESERVE(Irbesartan in heart failure with Preserved)研究顯示，厄貝沙坦治療未能改善HFpEF患者的心血管預后[10]。以上研究均未能證明，RAAS拮抗劑治療能改善HFpEF患者的臨床預后。研究發現，接受RASS拮抗劑治療的高危高血壓合并HFpEF患者的臨床結局改善[11]。Lund等[12]對CHARM(Candesartan in heart failure:Assessment of reduction in mortality and morbidity)研究的分析發現，坎地沙坦能夠改善射血分數中間值的心力衰竭患者的預后，其改善程度與HFrEF接近，且坎地沙坦可降低LVEF<60%心力衰竭患者的再住院率。未來應對HFpEF合并高血壓患者及射血分數中間值的心力衰竭患者展開更多的臨床研究，為RASS阻滯劑應用于HFpEF提供更多的循證醫學證據。

2 鹽皮質激素受體拮抗劑

鹽皮質激素受體拮抗劑又稱醛固酮受體拮抗劑，螺內酯是其代表藥物之一。研究證實，醛固酮受體拮抗劑可使HFrEF患者獲益，可降低患者的心血管死亡及全因死亡風險，并可降低心力衰竭患者的再住院風險[13-14]。醛固酮用于HFpEF患者的臨床結局試驗的亞組分析顯示，醛固酮受體拮抗劑能降低HFpEF患者的心力衰竭住院風險，但對患者預后的影響存在地域差異[13]。在美國，螺內酯能顯著降低HFpEF患者的心血管死亡率；而在俄羅斯，螺內酯對HFpEF患者的臨床結局無顯著影響[13]。另一項關于HFpEF患者臨床結局的試驗顯示，LVEF水平不同，螺內酯治療HFpEF患者的效果及臨床結局也不同，螺內酯可使射血分數輕度降低(LVEF為40%～55%)的心力衰竭患者獲益[15]。我國2018年心力衰竭指南指出，醛固酮受體拮抗劑可降低HFpEF患者心力衰竭的再住院風險[14]。在估算的腎小球濾過率<60 mL/(min·1.73 m2)的心力衰竭患者和慢性腎臟病患者中，使用鹽皮質激素受體拮抗劑可降低心力衰竭住院風險及全因死亡率；在安全性方面，螺內酯顯著增加了高鉀血癥和女性乳腺增生的發生風險[16]。Myhre等[17]在HFpEF患者的臨床結局試驗生物定位研究中發現，螺內酯對HFpEF患者心肌壁應激或充盈壓標志物有潛在影響。

3 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑作為治療心力衰竭的基礎藥物，在臨床的應用非常廣泛，可能通過改變腎上腺素能受體的狀態抑制脂肪分解、減慢心室率，進而改善心室重構、心肌順應性及收縮力，降低心肌張力，從而治療心力衰竭。β受體阻滯劑是HFrEF治療的基石，能改善患者預后，但其對HEpEF患者的有益作用尚未得到充分證實。有學者將245例LVEF>40%的心力衰竭患者隨機分為卡維地洛組和安慰劑組，平均隨訪3.2年，結果顯示兩組治療后的全因死亡率和再住院率比較差異無統計學意義，但標準劑量的卡維地洛可能對HFpEF患者有效[18]。Lam等[19]的研究顯示，高劑量的β受體阻滯劑能改善心率≥70次/min HFpEF患者的臨床預后，但對心力衰竭再住院無顯著影響。Xu和Wang[20]認為，β受體阻滯劑治療劑量和持續時間可能是影響HFpEF患者臨床事件的關鍵因素。一項薈萃分析顯示，β受體阻滯劑可改善LVEF降低的竇性心律失常心力衰竭患者的預后，且對LVEF<40%的心力衰竭患者的作用效果最顯著；對于LVEF為40%～49%的心力衰竭患者亦有相似作用[21]。

4 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑是最新研發的心力衰竭治療藥物。沙庫巴曲纈沙坦(LCZ696)是由纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲結合形成的鹽復合物。腦啡肽酶是一種內肽酶，能夠代謝不同的血管活性肽，包括血管緊張素Ⅱ、緩激肽和B型利鈉肽，其作用可被纈沙坦阻斷。因此LCZ696可通過抑制腦啡肽酶和血管緊張素Ⅱ受體，發揮預防和逆轉心肌重構、舒張血管以及利鈉、利尿的作用[22]。LCZ696用于慢性心力衰竭的結局研究顯示，與依那普利相比，LCZ696可降低HFrEF的發病率和死亡率[23]。近年來，學者對LCZ696在HFpEF患者中的應用進行了深入研究。LCZ696用于HFpEF的結局研究試驗比較了血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素受體拮抗藥物對HFpEF患者整體預后的影響[24]，該試驗共納入4 822例LVEF≥45%、腦鈉肽升高的心力衰竭患者，設置LCZ696和纈沙坦隨機對照，中位隨訪時間為34個月，終點事件為總心力衰竭住院和心血管死亡，結果顯示，LCZ696未能降低HFpEF患者的心力衰竭總住院率和心血管死亡率，但是12個預設的亞組分析結果提示，LCZ696治療獲益存在異質性，其中射血分數較低(LVEF為45%～57%)患者和女性患者可能獲益。未來的研究應關注血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制療法在射血分數低于正常水平但未明顯降低的心力衰竭患者中的潛在作用[25]。

5 竇房結超極化激活的內向離子電流抑制劑

研究顯示，高心率會增加心肌需求，減少心肌血氧供應，縮短舒張充盈時間，增加心肌充盈壓力，從而導致心肌運動能力下降[26]。HFpEF患者在高靜息心率狀態下預后不良，其心血管及心力衰竭死亡率均增加[27]。目前還沒有藥物能顯著影響舒張功能不全或改善舒張性心力衰竭的生存率。Reil等[28]的動物實驗發現，竇房結超極化激活的內向離子(If)電流抑制劑伊伐布雷定可增加肌質網Ca2+-ATP活性，提高Ca2+的重攝取能力，進而改善心肌舒張功能。目前推薦用于靜息心率≥70次/min且竇性心律的HFrEF患者。在HFpEF患者中，伊伐布雷定的短期治療增加了運動能力，左心室充盈壓對運動的反應改善[29]。EDIFY( prEserveD left ventricular ejectIon fraction chronic heart Failure with ivabradine studY)研究納入179例LVEF≥45%的患者，隨機分為伊伐布雷定組和安慰劑組，隨訪8個月發現，3個共同主要終點(舒張早期二尖瓣血流速度與舒張早期二尖瓣環運動速度比值、6 min步行試驗距離和血漿N端腦鈉肽前體水平)無任何改變，故認為伊伐布雷定降低心率對HFpEF患者的臨床預后無顯著影響[30]。Koroma等[31]納入13個隨機對照試驗的薈萃分析顯示，伊沙布雷定能改善左心室舒張功能、提高運動耐力、改善生活質量，但對心力衰竭再入院和全因死亡率無顯著影響。因此，伊伐布雷定對于HFpEF預后的影響尚需行大樣本前瞻性對照研究。

6 磷酸二酯酶-5抑制劑

磷酸二酯酶5抑制劑(phosphodiesterase-5 inhibitor，PDE5i)是一種選擇性抑制磷酸二酯酶5活性的藥物，臨床應用廣泛。PDE5i通過抑制磷酸二酯酶F-Ⅲ，減少環腺苷酸的裂解，因而細胞內環腺苷酸水平升高，鈣離子內流增加，最終發揮正性肌力作用。此外，PDE5i還可通過提高環腺苷酸水平發揮擴血管作用。早期認為，PDE5i對心力衰竭患者的心血管功能有益，但RELAX(PhosphdiesteRasE-5 inhibition to improve clinical etatus and exercise capacity in diastolic heart failure)試驗卻顯示，西地那非治療并未改善HFpEF患者的運動能力，與安慰劑相比，西地那非降低了動脈的彈性度以及左心室收縮力[32]。由于PDE5i在血管系統和內皮中的有益作用不足以改善患者的臨床狀況，左心室功能的有害作用抵消了有益的血管作用，導致RELAX試驗中服用西地那非HFpEF患者未見明顯獲益[33]。基于RELAX試驗的樣本量較小，為了更好地評估PDE5i治療對充血性心力衰竭患者的療效，De vecchis等[34]的Meta分析納入14項研究(n=928)，其中13項是隨機對照試驗，結果發現，在HFrEF患者(n=555)中，PDE5i可顯著改善臨床結局、肺血流動力學及運動能力；相反，在HFpEF患者(n=373)的隨機對照試驗中，PDE5i對患者預后未見有益影響。PDE5i在充血性心力衰竭患者中的治療差異取決于超聲心動圖表型，Wang等[35]通過分析RELAX試驗中的靶向代謝組學認為，西地那非代謝產物中的短鏈二羧酰基肉堿代謝產物和天冬酰胺/天冬氨酸可作為HFpEF不良臨床預后的生物標志物。

7 無機亞硝酸鹽

無機亞硝酸鹽可提高HFrEF患者的運動耐受性，一氧化氮環鳥苷酸途徑異常在HFpEF中起主要作用，但HFpEF的細胞機制尚不完全清楚[36]。無機亞硝酸鹽通過無機硝酸鹽/亞硝酸鹽/一氧化氮途徑增強一氧化氮環鳥苷酸信號，短期服用無機亞硝酸鹽能增強一氧化氮信號的轉導，從而提高HFpEF的有氧工作能力[37]。無機亞硝酸鹽的血流動力學益處可能有望改善HFpEF患者的肺充血和運動能力。一項隨機、安慰劑對照試驗顯示，與安慰劑組相比，吸入無機亞硝酸鹽4周組HFpEF患者的運動能力及生活質量未見改善[38]。Tsujimoto和Kajio[39]對應用無機硝酸鹽治療HFpEF患者進行3.5年的隨訪發現，服用無機亞硝酸鹽HFpEF患者發生主要不良事件的風險明顯高于未服用硝酸鹽的患者(HR=1.21，95%CI1.01～1.46)，HFpEF患者長期應用無機亞硝酸鹽無益,使用硝酸鹽與HFpEF患者心血管事件風險顯著增加相關，鑒于HFpEF病理生理機制的復雜性，需要進一步研究無機亞硝酸鹽與心血管事件間的關聯。

8 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑最早是作為降糖藥物用于糖尿病的研究。研究發現，SGLT2抑制劑不僅具有降糖作用，還能通過抑制心臟炎癥和纖維化、拮抗鈉潴留、改善腎小球功能，進而改善HFpEF的病理生理紊亂[3]。在臨床試驗中，SGLT2抑制劑還可減少心外膜脂肪組織的數量[40]，也可減輕腎臟炎癥和纖維化[41]。在2型糖尿病患者的恩格列凈心血管結局事件試驗中，SGLT2抑制劑恩格列凈與主要心血管不良終點事件減少以及心力衰竭住院率顯著降低相關[42]。SGLT2抑制劑可降低2型糖尿病患者的心血管死亡或心力衰竭住院風險，改善腎小球功能，減緩腎臟疾病進展[42]。為了探討HFpEF演變的重要病理生理過程，評估恩格列凈對腎功能、心血管死亡、全因死亡和復發性住院事件的影響以及一系列生物標志物，納入5 750例隨機接受安慰劑或恩格列凈治療HFpEF患者(LVEF>40%)，主要終點是發生心血管死亡事件或因心力衰竭再住院的研究正在進行中，預計2021年完成[43]。

9 小 結

HFpEF最初被認為是左心室舒張功能異常引起的一種疾病，現已認識到其是一種全身綜合征，涉及多個器官系統。HFpEF患者有嚴重的運動不耐受癥狀，大多需要反復住院，患病率不斷上升，預后不佳。目前對于HFpEF的病理生理機制尚不完全了解，藥物開發充滿挑戰，還沒有公認的可改變HFpEF臨床進程的治療方法。近年來，針對HFpEF患者的臨床試驗顯示，HFpEF患者的病因以及病理生理機制復雜多樣，許多能改善HFrEF患者預后的藥物卻未能使HFpEF患者獲益。在新型藥物的開發中，SGLT2抑制劑可能為改善HFpEF合并2型糖尿病患者的預后帶來希望；HFpEF的結局研究試驗的亞組分析提示，LCZ696治療獲益存在異質性，其中射血分數較低和女性患者獲益[24]。未來可從病因學角度對HFpEF進行分型研究，以更精準、針對性地開展臨床研究。