經皮冠狀動脈介入治療發生慢血流或無復流現象的治療進展

王秋瑤，李永東

(1.內蒙古醫科大學，呼和浩特 010110； 2.內蒙古包鋼醫院心血管內科，內蒙古 包頭 014010)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)作為嚴重的冠心病類型有較高的致死率和致殘率，目前經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是AMI患者重要的再灌注治療方式，可減少梗死面積，提高患者生存率，但PCI后有30%～40%的患者會發生慢血流或無復流現象[1]，嚴重影響PCI的療效。冠狀動脈慢血流或無復流現象是指冠狀動脈在罪犯血管再通后，除外機械性梗阻(血栓形成、夾層、狹窄及痙攣等)情況下發生的向前血流顯著減慢或完全無血流的現象。慢血流或無復流現象發生的機制目前尚不明確，可能與缺血性損傷、再灌注損傷、內皮功能障礙、遠端栓塞及個體易感性機制有關[2]。慢血流或無復流現象是PCI的常見并發癥之一，可導致左心功能不全加重、心肌重構不良、心肌梗死面積及病死率增加[3-4]。因此，及時有效地進行預防和治療，可降低PCI后慢血流或無復流的發生率，改善患者的臨床預后，提高患者生存率。近年來，有研究發現了藥物與機械治療在臨床預防和治療慢血流或無復流的顯著效果[5]。現就PCI后慢血流或無復流的治療進展予以綜述。

1 冠狀動脈慢血流或無復流現象的發生機制

1.1缺血性損傷 冠狀動脈慢血流或無復流現象始于最初的嚴重缺血損傷。Kloner等[6]于1974年進行的犬類動物模型實驗發現，暫時結扎犬冠狀動脈>90 min，可導致缺血區毛細血管的缺血性解剖改變；電鏡下可見顯著的毛細血管損傷，表現為內皮細胞腫脹、血小板和纖維蛋白血栓、血流速度減慢，隨后形成內皮細胞間隙，使血細胞聚集在血管外。這種血管外擴張可引起血管壓迫和微血管管腔縮小的現象。在心肌細胞水平，缺血可導致細胞壞死和心肌細胞腫脹，從而增加壁內血管的壓迫，使缺血現象加重，最終引起微循環障礙，嚴重時可導致無復流現象的發生[7]。

1.2再灌注損傷 再灌注的目的是逆轉缺血產生的不良反應，對于心肌損傷的挽救是必要的，但它本身也可引起心肌損傷。當缺血時間>3 h時，再灌注可加重內皮損傷，再灌注可導致缺血區出現大量中性粒細胞和血小板浸潤，活化的中性粒細胞會產生強大的血管收縮劑和炎癥介質，導致血管堵塞，釋放降解酶和蛋白水解酶以及活性氧類，加重血管內皮損傷，進而引起微循環障礙的發生，使心肌灌注水平降低，出現慢血流或無復流現象[8]。

1.3內皮功能障礙 預先存在的短暫或永久性微血管功能障礙可能通過減少冠狀動脈血流量，影響AMI的發展和預后，加重心外膜動脈內皮功能障礙，促進血栓形成，進而增加慢血流或無復流的發生率[9]。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是內皮細胞增殖、遷移和血管通透性的重要調節因子，在維持細胞的完整性方面起重要作用[10]。在靜息狀態下，VEGF可以發揮作用維持內皮的完整性；在缺血狀態下，內皮細胞缺氧，而VEFG可使血管通透性增加，使內皮屏障的完整性遭到破壞，故血管通透性在無復流現象的產生中起重要作用[11]。

1.4遠端栓塞 遠端栓塞與冠狀動脈慢血流或無復流現象有關[12]。AMI患者在行PCI時，球囊擠壓帶有血栓和粥樣硬化斑塊的血管，可出現以微血栓和斑塊為成分的遠端栓塞[13]，而遠端栓塞可導致血管的遠端阻力增加、多發性微梗死和心肌壞死生物標志物水平升高，從而阻礙PCI的療效[14]。斑塊破裂是冠狀動脈產生血栓的常見原因，臨床上通常采用光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)和血管內超聲(intravascular ultrasound，IVUS)檢查動脈內斑塊情況。Soeda等[15]讓145例AMI患者在癥狀出現后12 h內同時行OCT和IVUS檢查，結果發現，約40%由斑塊破裂引起的AMI患者有無復流現象發生；同時，該研究表明，OCT衍生的脂質指數和IVUS衍生的斑塊負荷是預測無復流現象的良好指標。因此，未來OCT和IVUS可能有助于指導PCI的策略。

1.5個體易感性 個體易感性可能是遺傳和后天的。遺傳的易感性可能與基因有關，而特定基因定義區域內的遺傳變異與冠狀動脈微血管功能障礙相關，基因中的性別特異性等位基因變異可能與男性冠狀動脈微血管功能障礙的風險增加有關[16]。后天的易感性可能與動脈粥樣硬化的常見已知危險因素(糖尿病、高脂血癥、高血壓等)有關，二甲雙胍的慢性預處理可能與糖尿病患者的無復流有關[17]，而高脂血癥患者行PCI發生無復流現象的可能性更大[7]。因此，個體易感性對慢血流或無復流現象的影響有待更進一步的研究。

2 治 療

2.1藥物治療

2.1.1硝普鈉 硝普鈉是一種十分有效的血管擴張劑，它是一氧化氮的直接供體。一氧化氮是一種內皮衍生化合物，具有血管擴張、抑制血小板黏附和抗炎等功能，是阻力性小動脈循環中一種有效的血管擴張劑，在控制冠狀動脈血流中起重要作用。硝普鈉作為一氧化氮的直接供體，不需要細胞內的代謝來產生一氧化氮[18]。因此，硝普鈉對慢血流或無復流現象有一定的預防和治療作用。Hillegass等[19]對20例接受PCI并伴有無復流或血流受損的冠狀動脈內硝普鈉治療的患者進行了研究，結果發現，硝普鈉(中位劑量為200 μg)可顯著、快速地改善PCI后無復流或血流受損患者的血管造影流量和血流速度。Zhao等[20]研究了硝普鈉對162例ST段抬高型心肌梗死患者的影響，患者被隨機分為硝普鈉聯合替羅非班組和單獨使用替羅非班組，結果表明，6個月時硝普鈉聯合替羅非班可以顯著改善心肌灌注水平，減少不良心臟事件的發生。由于大多數報告對于將冠狀動脈內注射硝普鈉作為AMI患者PCI的輔助治療存在爭議，Zhao等[21]進行了一項薈萃分析，結果證實硝普鈉可顯著減少血管造影后慢血流或無復流現象以及心臟不良事件的發生。

2.1.2腺苷 腺苷是一種內源性嘌呤核苷，主要由ATP降解產生，其可以拮抗血小板和中性粒細胞，減少氧自由基的生成，并誘導血管擴張，提高心肌灌注水平[22]。腺苷可用來預防慢血流或無復流現象的發生，Assali等[23]發現，向冠狀動脈內注射腺苷(24～48 μg)可以顯著降低無復流現象的發生率。腺苷還可減小AMI患者心肌梗死面積，在AMISTAD(Acute Myocardial Infarction STudy of Adenosine)試驗中，給236例AMI患者隨機靜脈注射腺苷(70 μg/kg·min)或安慰劑，持續3 h，最終證明腺苷可使梗死面積相對縮小33%，這些數據均支持進行大規模臨床試驗的必要性[24]。隨后的AMISTAD-Ⅱ 研究，隨機選取2 118例患者，在PCI前15 min靜脈注射腺苷[50 μg/(kg·min)或70 μg/(kg·min)]或安慰劑，并持續3 h，結果進一步證實了靜脈注射腺苷[70 μg/(kg·min)]可使梗死面積減小，但心臟不良事件和病死率的隨訪結果尚無定論，有待進一步的研究[25]。Yetgin等[26]通過動物模型實驗發現，在冠狀動脈內注射腺苷可以限制梗死面積、減少無復流現象的發生。為了比較冠狀動脈內腺苷與安慰劑在接受PCI的AMI患者中的作用，Polimeni等[27]進行了一項薈萃分析，結果顯示，冠狀動脈內注射腺苷可顯著降低主要不良心臟事件的發生率。盡管冠狀動脈內(或靜脈)注射腺苷有潛在的益處，但仍需要大規模的對照試驗進行驗證。

2.1.3尼可地爾 ATP敏感的鉀離子(K+)通道開放劑對心肌缺血、再灌注損傷具有保護作用[28-29]。尼可地爾是ATP敏感的K+通道開放劑和硝酸鹽的混合物，它不僅通過激活細胞內鳥苷酸環化酶擴張血管，還直接或間接激活一氧化氮/蛋白激酶G信號通路，導致細胞內鈣運動減少和冠狀動脈擴張[30]。同時，尼可地爾還可促進缺血后收縮功能障礙的恢復、縮小梗死面積、改善臨床預后，用于預防PCI術后心肌損傷，減少無復流或慢血流現象[31-32]。尼可地爾預防和治療無復流現象的給藥方式是多樣的，可通過靜脈輸注(8 mg/h)或腔內輸注(2 mg)進入冠狀動脈，預防無復流現象[33]。研究發現，在PCI術前2 h單次口服尼可地爾(10 mg或20 mg)可降低圍手術期心肌損傷和PCI相關心肌梗死的發生率[34]。由于尼可地爾聯合早期再灌注治療的療效尚不確定，Li等[35]對ST段抬高型心肌梗死患者初次進行PCI時聯合應用尼可地爾的短期和長期臨床結果進行了薈萃分析，共納入10項研究(n=1 105)，結果發現，尼可地爾與PCI聯合應用可降低AMI患者心臟不良事件和無復流現象的發生率，這可能為臨床提供了一種新的治療方案。

2.1.4鈣通道阻滯劑 維拉帕米、地爾硫作為非二氫吡啶鈣通道阻滯劑，可通過阻斷細胞膜上的L型通道，從而降低心率、房室傳導率、血壓和心肌收縮力[36]。20世紀90年代，有研究證明，冠狀動脈內注射非二氫吡啶鈣通道拮抗劑(維拉帕米/地爾硫)可用于治療PCI的慢血流或無復流現象[37-38]。Wang等[39]分析了8個隨機對照試驗，其中494例患者接受維拉帕米或地爾硫治療，結果顯示，維拉帕米、地爾硫均可顯著減少無復流現象的發生；此外，該研究還證明了維拉帕米和地爾硫可改善室壁運動異常，減少6個月心臟不良事件，但兩者在6個月時均未能改善左心室射血分數。研究發現，冠狀動脈內注射維拉帕米200～1 000 μg(平均450 μg)治療無復流現象安全且有效[40]，臨床可應用此方案治療無復流現象。

2.1.5血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑 膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑(替羅非班、阿昔單抗)對血小板聚集和血管凝血有很強的拮抗作用，可以減少微血管血栓形成和梗死面積，改善心肌灌注。遠端栓塞的風險與血栓負擔有關，而血栓負擔可通過使用膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑來降低[22]。有研究對452例接受PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者進行冠狀動脈內注射阿昔單抗與血栓抽吸隨機試驗，并根據心臟磁共振成像進行評估，結果顯示，冠狀動脈內注射阿昔單抗(0.25 mg/kg)可顯著減小患者30 d時的梗死面積[41]。替羅非班可通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/內皮型一氧化氮合酶通路，經由內皮依賴性一氧化氮-環鳥苷酸信號誘導冠狀動脈血管舒張，對PCI慢血流或無復流現象有治療作用[42]。近年來，膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑作為治療無復流現象的輔助方案，其給藥方式也引起了研究者的關注。研究顯示，患者冠狀動脈內注射治療后血流恢復更為良好，且與靜脈注射相比不會增加出血風險[43]。Sun等[44]進行了一項薈萃分析，比較了在損傷部位給藥與冠狀動脈內注射給藥兩種方式的療效，結果顯示，在損傷部位給藥可以更加顯著減少心臟不良事件的發生，提高心肌灌注水平，可作為預防無復流現象的首選方案。

2.1.6他汀類藥物 他汀類藥物除了降脂作用外，對血小板黏附、血栓形成、斑塊穩定性、炎癥以及內皮功能障礙恢復也有良好的影響。這些多效性作用有助于在缺血和再灌注期間維持微血管功能，減少無復流現象的發生。在行PCI治療前使用他汀類藥物，是無復流現象的獨立預測因子之一[45]。Li等[46]的薈萃分析納入7項研究共3 086例患者，結果表明PCI術前急性強化他汀類藥物治療可顯著降低術后無復流現象的發生率。因此，臨床應考慮PCI術前常規應用他汀類藥物。近年研究者發現，PCI前應用80 mg阿托伐他汀負荷量是預防無復流現象的有效策略，可改善30 d主要心血管不良事件發生率[47]。

2.1.7其他藥物 山莨菪堿和丹紅注射液也可作為預防和治療慢血流或無復流現象的用藥。山莨菪堿是由我國專家人工分離合成的生物堿，具有改善微循環的作用。Niu等[48]在研究中共納入4 069例接受PCI治療的AMI患者，評估7種冠狀動脈內藥物(腺苷、山莨菪堿、地爾硫、尼可地爾、硝普鈉、烏拉地爾和維拉帕米)對冠狀動脈無復流現象的療效，結果發現，與其他藥物相比，山莨菪堿可顯著改善患者的心肌再灌注水平、心功能和臨床預后。近年來，我國傳統中藥受到研究者的廣泛關注，丹紅注射液是以丹參、紅花為主要成分的復方制劑，具有擴張微血管、改善微循環、減少血栓形成的作用。You等[49]研究發現，丹紅注射液可降低高危無復流患者微循環障礙的發生率、心臟左心室射血分數，減小梗死面積。可見，丹紅注射液對無復流現象的治療有益。

2.2機械治療

2.2.1血栓抽吸 血栓抽吸可改善AMI患者行PCI時的心肌灌注水平，降低無復流現象的發生率。血栓抽吸在臨床常與其他藥物聯合用于治療或預防無復流現象的發生。Zia等[50]研究發現，血栓抽吸作為PCI的輔助治療與AMI患者心肌水腫、心肌出血、梗死面積、左心室重構以及微循環障礙的減少有關。一項薈萃分析顯示，常規血栓抽吸術在初次PCI中有短期臨床益處，但不能改善≥6個月的預后，而且增加了患者腦卒中的發生風險[51]。但研究中未提及AMI患者血栓抽吸術的臨床療效，可能由于病變處的血栓清除不足所致。血栓抽吸的臨床益處可通過更有效的抽吸取栓裝置和有效的抗血栓治療實現[52]。而血栓抽吸在AMI患者中是否獲益，仍需更多對照試驗進一步驗證。

2.2.2遠端保護裝置 基于過濾器的遠端保護裝置可以在保持心肌灌注的同時防止PCI期間動脈血栓碎片的栓塞，降低無復流現象的發生率。在支架植入前放置遠端栓塞保護裝置，可有效回收栓塞碎片，但未能改善微血管流量、梗死面積或臨床結果[53]。Teramoto等[53]回顧性分析了164例行PCI的AMI患者，并探討了遠端保護的效果，結果發現，過濾型遠端保護裝置可在手術過程中保持灌注，降低患者心力衰竭發生率。Hibi等[54]發現，選擇性使用遠端過濾保護裝置可顯著降低動脈粥樣硬化血栓栓塞高危患者無復流現象及圍手術期心臟不良事件(包括心臟驟停或心源性休克在內)的發生率。因此，選擇性使用遠端過濾保護裝置對慢血流或無復流現象的預防有益。

3 小 結

冠狀動脈慢血流或無復流現象的預防和治療至關重要，只有當冠狀動脈血流恢復正常時，AMI患者再灌注治療的益處才能體現出來。目前，一些藥物和器械治療在臨床預防和治療慢血流或無復流現象方面已取得了一定成效。臨床上可應用硝普鈉、腺苷、尼可地爾、鈣通道阻滯劑、他汀類藥物、替羅非班、阿昔單抗、山莨菪堿以及丹紅注射液等藥物，以及血栓抽吸、遠端保護裝置等機械治療方式預防和治療冠狀動脈慢血流或無復流現象。然而，慢血流或無復流現象是一個多因素、復雜的現象，在選擇最合適的治療方法時，了解個體患者無復流的發病機制十分必要。因此，對于每例無復流的患者，均需要專家在導管實驗室給予個性化的治療。