骨巨細胞瘤的臨床治療研究進展

沈煒超,呂智

(山西醫科大學第二醫院骨科,太原 030001)

骨巨細胞瘤(giant cell tumor of bone,GCT)是一種常見的原發性良性骨腫瘤，約占所有原發性骨腫瘤的5%，一般累及長骨干骺端[1]。雖然GCT是一種良性腫瘤，但具有局部侵襲性、溶骨性，常伴有疼痛，5%的病例會發生轉移，大多為肺轉移[1]。20～40歲人群好發，無明顯性別差異[2]，過去以手術治療為主，復發率為15%～25%[3]。近年發現，采用苯酚、過氧化氫、甲基丙烯酸甲酯等處理瘤腔可降低腫瘤的復發率。對于需要行廣泛切除及假體重建的GCT患者，仍存在手術難度大、術后并發癥及復發率高的風險。新興藥物(Denosumab、雙膦酸鹽等)的出現為GCT的治療提供了新的選擇，同時3D打印技術及傳統放療也使GCT的治療有了新方法。目前，手術仍是GCT的主流治療方法，但手術方式及其他輔助治療方式的選擇還存在爭議。現就GCT的臨床治療研究進展予以綜述，以期為治療方案的選擇提供參考依據。

1 不同因素對手術方式選擇的影響

1.1輔助劑和填充劑 對于局部原發性GCT，手術是標準的治療方式。研究顯示，原發腫瘤瘤段切除術的復發率為20%，而病灶刮除術的復發率高達40%～50%[2]。Li等[4]對GCT患者的回顧研究發現，與瘤段切除術相比，病灶刮除術的預后更好、復發率更低，但術后存在假體重建及殘疾等問題。另有研究發現，腔內給予藥物(苯酚)或物理治療(冷凍療法)可減少GCT患者術后復發[5-7]。聚甲基丙烯酸甲酯(俗稱“骨水泥”)聚合產生的熱量具有局部抗腫瘤作用[8]。然而，一些研究對輔助劑和填充劑在降低GCT復發率中的作用提出了質疑，認為充分切除瘤體較使用輔助劑更重要。Trieb等[9]研究發現，術后使用或不使用苯酚，GCT患者的局部復發率相似。也有研究表明，術后經甲基丙烯酸甲酯或苯酚輔助治療GCT患者的復發率仍高達17%[10-11]。因此，病灶刮除術后瘤腔輔助治療并不能替代腫瘤的外科切除。

不同輔助劑和填充劑對病灶刮除術后并發癥和復發率的影響程度不同，一定要根據患者的具體情況決定是否選擇以及選擇何種輔助劑和填充劑，以最大限度地清除腫瘤細胞。

1.2Campanacci分期的影響 初次手術后復發風險不僅與手術治療方式有關，在一定程度上也與Campanacci分期有關。應根據不同Campanacci分期選擇合適的手術方式。Campanacci分期標準如下：Ⅰ期，腫瘤不累及骨皮質；Ⅱ期，腫瘤侵犯骨皮質但不穿透皮質；Ⅲ期，腫瘤穿透骨質延伸至軟組織[2]。Prosser等[12]對193例GCT患者隨訪27年發現，137例患者接受病灶刮除術治療，26例出現局部復發，其中CampanacciⅠ～Ⅱ期患者復發率為7%，而Campanacci Ⅲ期患者的復發率達到29%；同時該研究建議，單純采用病灶刮除術治療GCT而不使用輔助劑或填充劑，但如果腫瘤破壞骨皮質并侵襲周圍軟組織或有再次復發可能，需要采用更積極的治療方式。童小鵬等[13]對64例GCT患者進行術后隨訪，多因素Logistic回歸分析顯示只有Campanacci分期是影響復發的關鍵因素。對于Campanacci Ⅲ期GCT，最好采取廣泛切除治療[14]。術前Campanacci分期直接影響手術方式的選擇，但也有研究認為，術前Campanacci分期越高，復發率不一定越高[15-16]。

Campanacci分期對具體手術方式的選擇有指導意義，Ⅰ～Ⅱ期可選擇單純病灶刮除術，Ⅱ期及以上可依據患者具體病情選擇擴大切除術或假體重建術。術前行全面有效的影像學檢查并進行科學精準的分析有助于選擇積極有效的手術方式。

1.3關節軟骨下骨的影響 GCT好發于長骨干骺端，對關節軟骨下骨影響較大，而軟骨下骨對膝關節運動有很大影響。Chen等[17]對38例膝關節GCT患者進行研究，根據骨和軟組織受累程度選擇不同的手術方式，其中28例行病灶刮除術和植骨治療，10例行廣泛切除治療，評估患肢膝關節軟骨下骨是否受影響，并分析其與功能評分的相關性，結果顯示，行刮除術和植骨治療患者初始軟骨下骨的平均面積為18.6%，受影響軟骨下骨面積越大，功能評分越差；首次行廣泛切除患者，受影響的軟骨下骨平均面積為68.2%，但受影響的軟骨下骨區與功能評分之間無顯著相關性[17]。因此，廣泛切除可能仍是良性腫瘤手術治療的首選方式，采用局部手術進行修復可能會導致更嚴重的并發癥，如骨骼完整性不能維持或術后恢復較差，從而導致功能性損傷[18]。部分學者認為，橈骨遠端GCT等特殊部位的GCT易復發，故采用整段切除治療的效果相對較好[2,10]。軟骨下骨平均面積越小，越適合采用廣泛切除及假體重建，當軟骨下骨平均面積保留較多時，盡量選擇病灶刮除術；對功能影響較小的發病部位，可以單純采用整段切除術。

1.43D打印技術 隨著3D打印技術的興起，越來越多的3D打印技術應用于骨科手術治療。Luo等[19]采用3D打印技術治療脛骨近端GCT療效顯著，3D打印塊與骨缺損部位完美吻合，膝關節運動范圍達90°，軟組織平衡穩定性良好。經過平均7個月的隨訪，未發現假體骨折、松動或其他相關并發癥，故認為該技術可用于脛骨近端骨腫瘤切除后軟組織重建困難GCT患者的治療。3D打印技術簡化了設計與制造醫療器械的過程。林云志等[20]采用3D技術打印金屬人工椎體治療1例L4椎體GCT患者，術前打印椎體及血管模型，術中打印金屬人工椎體，療效顯著。3D打印技術可根據術前影像資料打印與切除椎體高度契合的人工椎體，經術中調試更易放置，縮短了手術時間，提高了手術成功率，3D打印技術的應用大大降低了復雜手術的風險[21]。3D打印技術在術前及術中的大量應用為GCT患者提供了更安全高效的治療方式。

2 藥物治療的選擇

2.1Denosumab 組蛋白H3.3的突變可能是GCT的驅動突變[22]。GCT的惡性基質細胞分泌核因子κB受體活化因子配體，從而影響成骨細胞與破骨細胞間的相互作用，這也是Denosumab治療的理論基礎，即合成核因子κB受體活化因子配體的單克隆抗體[22]。目前Denosumab的推薦用量為每月120 mg，但具體劑量和負荷劑量尚未標準化，治療時間為4～55個月，具體時間取決于腫瘤的大小和位置[23-24]。應用Denosumab最常見的并發癥有疲勞，肌肉、關節、肢體疼痛，頭痛，低磷血癥，高鈣血癥，頜骨骨壞死等，因此應根據患者實際病情使用，并在使用前需告知患者藥物的療效及不良反應等[25]。另有研究發現，Denosumab治療后骨巨細胞大量消亡，同時可誘導高度增殖的腫瘤基質細胞向非增殖的骨樣骨基質、編織骨和成熟骨分化[26]。

Denosumab治療對手術治療GCT患者復發率的影響存在爭議，Jamshidi等[27]的研究發現，Denosumab可通過抑制破骨細胞形成而有效減小腫瘤體積，但對減少腫瘤復發無任何作用；對于無法完整切除并可能存在殘留的腫瘤，Denosumab具有獨特療效。Errani等[28]的研究認為無法客觀評價Denosumab治療與GCT低復發率的關系。Cerrato等[29]的研究得出，病灶刮除術治療GCT的加權復發率為9%，這與之前報道的采用擴大腔內刮除術的復發率相當[30]，并認為復發率取決于治療過程中腫瘤的生物學性質和手術技術，且尚未證實Denosumab對局部復發的影響[29]。局部復發并不是Denosumab唯一的潛在并發癥。有學者發現，Denosumab治療后，GCT原發部位出現了更高級別的肉瘤，目前潛在的惡變原因尚不清楚[31-33]，但提示需謹慎應用Denosumab治療GCT。

對于不能通過手術治療或術后可能發生更嚴重并發癥的GCT患者，終生使用Denosumab控制腫瘤是一個很好的選擇，但目前尚無長期服用Denosumab的研究證據。此外，孕婦也不宜服用Denosumab。作為治療GCT的新興藥物，Denosumab的療效及用法還需不斷探究。

2.2雙膦酸鹽類 雙膦酸鹽多年來一直用于GCT的治療，其對破骨細胞的破骨及骨吸收有很強的抑制作用，可在多個環節抑制破骨細胞的活動，同時促使破骨細胞死亡。GCT富含大量的巨細胞，會不斷溶解骨，雙膦酸鹽通過積聚于腫瘤細胞中，誘導GCT多核巨細胞和基質細胞凋亡，從而達到治療目的。Kundu等[34]的研究發現，術前接受唑來膦酸治療GCT患者的復發率較低，同時手術切除效果更好。Gouin等[35]的研究發現，廣泛刮除術后唑來膦酸治療GCT患者的局部復發率較低。以上研究表明，術前、術后唑來膦酸治療對GCT均有效。Shibuya等[36]發現，唑來膦酸和降糖單抗兩種藥物均抑制了GCT破骨細胞的分化，但只有唑來膦酸抑制了腫瘤細胞的存活。Balke等[37]分析了25例侵襲性原發性、復發性和轉移性GCT患者的臨床和放射學結果以及唑來膦酸對破骨細胞的體外抑制作用，結果發現，大多數常規治療的難治病例病情穩定，大部分不能手術切除的骶骨或盆腔病變大小無增加；體外研究發現，唑來膦酸對破骨細胞骨間隙吸收有明顯的抑制作用。由此可見，雙膦酸鹽在控制GCT進展方面有重要作用，可直接抑制GCT破骨細胞的吸收，是GCT輔助治療的主要方法。

3 其他治療方法

3.1放療 放療曾因局部控制率較低、副作用多、易誘發惡性轉化而受到質疑。但對于無法手術切除病灶或復發患者，劑量足夠的放療可產生積極的治療效果。常規的放療輻射劑量為45 Gy，過高則會嚴重損傷神經系統[38]。Caudell等[39]對來自M.D.Andreson癌癥中心的25例患者(14例接受過放療，11例接受術前放療，輻射劑量為25～65 Gy)的研究顯示，納入患者的5年總體生存率、無瘤生存率、局部控制率、無遠處轉移生存率分別為91%、58%、62%和81%；該研究認為，對于不能手術切除或切除將導致功能缺陷的GCT患者，放療應被視為手術的輔助治療或替代治療，當放療作為主要治療手段時，局部控制率相對較好。Ruka等[40]的研究顯示，無法進行手術且連續接受放療GCT患者(n=77)的局部控制率為84%，5年和10年的局部無進展生存率分別為83%和73%，輻射劑量為26～89 Gy，可見對于不宜手術或復雜GCT患者可以選擇放療。Kriz等[41]對來自6家德國機構的35例接受放療(輻射劑量為35～60 Gy)的GCT患者進行研究發現，其5年總生存率、無病生存率、5年局部控制、無遠處轉移生存率分別為90%、59%、60%、89%，證實了放療在非手術治療中的重要價值。對于脊柱、顱骨或骨盆病變的GCT患者，難以行根治性手術，可行放療，且治療效果相對較好。綜上所述，放療是一種簡單、安全、有效的治療，可作為復發及無法手術切除GCT患者的唯一治療方式，可見GCT并非對放療不敏感。

3.2動脈栓塞 動脈栓塞最初用于不能手術治療的原發性或繼發性骨腫瘤。位于骨盆、骶骨部位的GCT，往往早期無明顯臨床癥狀，只有腫瘤體積達到一定程度時，患者才會出現癥狀。此類GCT患者的治療難度較大，存在腫瘤體積巨大、術后局部再次復發率較高、病變部位血管神經豐富術后功能難以保留、脊柱或盆腔結構需要術后重建等問題，故可行動脈栓塞治療。栓塞可使腫瘤去血管化，導致腫瘤體積縮小、鈣化，并減輕疼痛。大部分骶骨GCT患者術前行動脈栓塞治療的效果良好[42]。Lin等[43]對18例GCT患者行選擇性動脈內栓塞治療，結果顯示14例腫瘤得到控制，癥狀得到改善，CT和磁共振成像顯示腫瘤體積未增大，且局部出現鈣化，動脈造影示血管減少。栓塞治療可單獨用于手術治療困難的患者，也可與其他治療方法聯合使用，但存在晚期復發或肉瘤變的可能，故應注意長期隨訪。Hosalkar等[44]采用連續性動脈栓塞治療9例骶骨GCT患者并隨訪8～9年發現，7例疾病無進展，故認為連續動脈栓塞是GCT的有效治療方式之一。柳萌等[45]對1例巨大骶骨GCT患者行兩次動脈栓塞治療后，經前后聯合入路順利切除了瘤體，術中發現瘤體變小且出血較少，完成了難治GCT病例的手術化?？梢?，動脈栓塞治療累及骨盆及骶骨的GCT具有損傷小、失血量少、并發癥少的優點，是姑息治療與輔助手術治療的有效手段。

4 結 語

GCT作為一種常見的骨腫瘤，臨床表現、影像檢查、病理三者結合是其主要的診斷依據，手術治療仍是其首選治療方案。Campanacci分期是影響復發的關鍵因素，Campanacci分期越高、軟骨下骨平均面積越小，手術方式越趨向于廣泛切除及假體重建，反之則盡量選擇病灶刮除術。隨著非手術治療方式(藥物、放療、3D打印技術等)的不斷發展，GCT的治療方法得到豐富。雖然某些技術還不成熟，但隨著研究的不斷深入，技術會更加成熟和完善。未來隨著多學科多專業的聯合探索，GCT治療方法逐漸增多，患者的預后也將得到極大改善。