生物制劑治療類風濕關節炎對心血管風險影響的研究進展

胡娣萍 黎艷紅 劉 毅

類風濕關節炎是一種常見的累及關節及關節外器官的自身免疫性疾病，發生率為0.5%～1.0%，除關節受累外，可出現多種關節外臨床表現，如類風濕結節、肺部病變、血管炎及全身多器官合并癥損傷[1]。研究發現，與普通人群比較，RA患者發生CVD的風險顯著增加，且CVD逐漸成為影響RA死亡風險的重要因素[2]。因此，在選擇治療RA的藥物時應注意藥物本身對CVD的影響。

近年來，生物制劑即生物類改善病情抗風濕藥(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARD)在治療RA中的應用逐漸增加，顯著改善疾病預后及提高疾病緩解度[3]。目前批準用于治療RA的生物DMARDs具有4種基本作用模式:①中和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)或TNF受體;②直接中和IL-6或阻斷IL-6R及相關炎癥信號;③抑制共刺激分子活化T細胞的第二刺激信號，從而抑制T細胞活化;④B細胞耗竭[1, 4]。值得注意的是，關于生物DMARDs在治療RA過程中的安全性及對心血管風險影響的研究越來越多，本文就近年來不同種類的生物DMARDs在治療RA中對心血管風險的影響的相關研究進展進行綜述，為臨床醫生針對RA合并CVD患者時對生物DMARDs的選擇提供更多的依據。

一、TNF拮抗劑

目前用于RA治療的TNF拮抗劑的類型主要包括TNF-α中和性單克隆抗體、單克隆抗體片段和可溶性TNF受體構建體。以下5種TNF拮抗劑被批準用于RA治療: 依那西普(etanercept)、英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、賽妥珠單抗聚乙二醇(certolizumab pegol)和戈利木單抗(golimumab)[1]。TNF拮抗劑可降低滑膜組織及血液循環中促炎性細胞因子的水平，從而有效抑制關節炎癥并改善軟骨和骨損傷，還可減少RA患者體內C反應蛋白水平，同時改善胰島素抵抗及脂質代謝。在臨床上，TNF拮抗劑可與甲氨蝶呤或其他DMARDs聯合使用，當患者對傳統DMARDs單藥治療無效時，TNF拮抗劑常用作二線治療[5]。

TNF拮抗劑用于疾病治療時可改善血管的舒張功能和減輕動脈硬化的程度[6,7]。其中血管舒張功能可通過測定動脈血流調節的血管舒張功能(flow-mediated vasodilation，FMD)來反映，而動脈硬化程度與頸總動脈內膜中層厚度(common carotid intima-media thickness，CCIMT)及脈波速度(pulse-wave velocity，PWV)呈正相關。通過超聲技術可評估FMD、CCIMT和PWV，這些指標的異常可預測關節炎患者CVD的發展。Vegh等[8]對36例接受依那西普或賽妥珠單抗聚乙二醇治療的RA患者和17例接受依那西普治療的強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)患者進行了為期12個月的隨訪發現，6個月時患者的肱動脈FMD明顯改善，12個月時PWV顯著降低，CCIMT未見明顯變化。還有研究發現，治療RA時短期使用TNF拮抗劑能夠增加循環內皮祖細胞(circulating endothelial progenitor cells，EPC)的數量，而EPCs有助于受損內皮的恢復，從而限制動脈粥樣硬化斑塊的形成，因而TNF拮抗劑的使用可對RA患者的血管內皮功能產生積極影響[9]。

有研究結果表明，接受依那西普或其他TNF拮抗劑治療不會增加RA患者發生CVD的風險[10,11]。而更多研究發現，與接受非生物DMARDs的患者比較，接受TNF拮抗劑治療的患者發生CVD(心絞痛、心肌梗死、冠狀動脈搭橋術、經皮冠狀動脈介入治療、腦卒中/短暫性腦缺血發作等)的風險降低[12,13]。Ljung等[14]則分析了接受TNF拮抗劑治療的RA患者在對治療反應不同(反應良好/中度反應/無反應)的情況下發生急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)風險的情況，發現對治療反應良好的RA患者與對治療中度反應或無反應的患者比較，發生ACS的風險明顯降低，且該風險與普通人群發生ACS的風險相當。

由此可見RA患者使用TNF拮抗劑可改善血管內皮功能及減輕患者的動脈硬化程度，主要體現在FMD的改善、PWV的降低以及EPCs水平的升高。同時在治療RA過程中，TNF拮抗劑的使用不會增加甚至可能降低CVD發生的風險。

二、白介素6受體(interleukin-6，IL-6R)拮抗劑

托珠單抗(tocilizumab)是目前用于RA治療的最主要的IL-6R拮抗劑[1]。托珠單抗的潛在作用包括誘導產生和擴增調節性B細胞，減少促炎性細胞因子，減少T細胞相關細胞因子和記憶/活化CD4+T細胞產生的IL-21，下調趨化因子，誘導滑膜液愈合相關基因的表達，以及增加骨保護素的表達。在臨床上，托珠單抗可顯著改善RA的癥狀，接受傳統DMARDs、甲氨蝶呤或TNF拮抗劑治療無效的患者，可考慮接受托珠單抗治療[5]。

研究顯示，托珠單抗用于疾病治療時亦可改善內皮功能和減輕動脈硬化程度[15, 16]。Ruiz-Limón等[15]研究發現，托珠單抗可通過改善血管內皮功能，減輕白細胞的氧化應激，抑制單核細胞促炎及促血栓形成的過程，以及減少中性粒細胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps，NET)的形成，進而減輕RA患者的促動脈粥樣硬化性血栓形成狀態。Bacchiega等[16]在RA患者接受IL-6R拮抗劑治療過程中發現，患者的FMD顯著增加，血管內皮功能有所改善。

脂質相關的CVD風險指標包括高密度脂蛋白相關的血清淀粉樣蛋白A(high-density lipoprotein-associated serum amyloid-A，HDL-SAA)、分泌性磷脂酶A2ⅡA(secretory phospholipase A2ⅡA，SPLA2ⅡA)和脂蛋白A(lipoproteinA，LPA)，這些指標與CVD風險呈正相關[17]。Gabay等[17]研究發現，在RA患者接受托珠單抗治療8周后，低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、總膽固醇(total cholesterol, TC)和甘油三酯(triglyceride, TG)水平明顯增高，而HDL-SAA、SPLA2ⅡA和LPA水平的降低程度大于這些指標在RA患者接受阿達木單抗治療后降低的程度。該研究提示，托珠單抗的使用可降低RA患者CVD相關風險指標的水平，雖然在一定程度上也增加了脂質水平。

另有研究結果顯示，托珠單抗對無糖尿病的甲氨蝶呤難治性RA患者的胰島素抵抗產生了快速(1h)而有益的效果，該結果提示IL-6R對RA患者發生代謝綜合征及CVD的相關機制具有潛在益處[18]。Kim等[19]研究發現，接受托珠單抗治療的患者發生心肌梗死或腦卒中的風險有所降低。

三、抗CD20單克隆抗體

利妥昔單抗(rituximab)是一種抗B細胞表面分子CD20的嵌合(小鼠/人)單克隆IgG1抗體，最初被用于治療B細胞惡性腫瘤，例如非霍奇金淋巴瘤。目前在RA的治療中，利妥昔單抗適用于傳統DMARDs或至少一種TNF拮抗劑治療效果不佳的中度至重度患者。在臨床上，環磷酰胺或甲氨蝶呤與利妥昔單抗聯合治療對RA患者既安全又有效，而且不會增加感染的易感性，同時也不影響免疫球蛋白水平[5]。

利妥昔單抗的B細胞耗竭作用同樣被認為可改善血管內皮功能及減輕動脈硬化程度[20]。Hsue等[21]在20例RA患者單次利妥昔單抗療程(在基線和第15天靜脈滴注利妥昔單抗1000mg)后進行隨訪發現，患者的FMD在第12周較基線有所改善，隨后在第24周有所下降，盡管TC和TG水平在研究期間有所升高。Novikova等[20]研究發現，與對利妥昔單抗治療中度反應或無反應的RA患者比較，對治療反應良好的患者的CCIMT有所減小，動脈粥樣硬化指數有所降低，動脈僵硬度有所改善，雖然TC及HDL水平有所升高。Provan等[22]對接受不同生物DMARDs治療的RA患者進行隨訪發現，在接受利妥昔單抗治療12個月后，RA患者的PWV顯著降低。

綜上所述，利妥昔單抗可通過改善FMD，降低PWV以及減小CCIMT，進而可能降低RA患者發生CVD的風險。而對于接受利妥昔單抗治療過程中RA患者體內脂質水平的變化受到何種影響，尚無定論。

四、抑制T細胞活化生物制劑

阿巴西普(abatacept)是目前可抑制促炎信號級聯上游炎癥的新型生物DMARDs，是一種人IgG1抗體Fc段和細胞毒T細胞抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4)的融合蛋白[23]。阿巴西普通過阻礙CTLA-4部分與抗原遞呈細胞(antigen presenting cell，APC)表面的CD80或CD86的結合，抑制CD80/86介導的共刺激信號從APCs至T細胞的轉導，進一步抑制T細胞活化。在臨床上，阿巴西普常被用于治療對傳統DMARDs或TNF拮抗劑治療反應不佳的中度至重度活動性成年RA患者[5]。

不同的關于阿巴西普對CVD風險影響的研究得出了不同結論。Mathieu等[24]研究發現，與基線比較，在接受阿巴西普治療6個月后，RA患者的PWV顯著增高，同時TC、LDL-C和HDL-C的水平升高。該結果表明，阿巴西普的使用可能加重了RA患者的動脈硬化程度。盡管研究者認為PWV的變化與28個關節疾病活動度評分(disease activity score of 28 joints，DAS28)顯著相關，而該研究中所觀察到的PWV增高可能跟治療過程中全身炎性反應控制不佳有關[24]。Kang等[25]得出不同結論，發現與TNF拮抗劑比較，阿巴西普的使用適度降低了RA患者心肌梗死及冠狀動脈血運重建的風險，尤其合并糖尿病的RA患者在接受阿巴西普治療后，發生CVD的風險比接受TNF拮抗劑治療后發生CVD的風險降低了26%。Benucci等[26]研究認為阿巴西普的使用對RA合并CVD的風險沒有影響，他們發現RA患者接受阿巴西普治療12個月期間，CCIMT和FMD保持穩定。

關于阿巴西普對CVD風險影響的研究相對較少，目前已有的研究對于阿巴西普的使用在影響RA患者發生CVD風險的方面尚無定論。

五、展 望

CVD是影響RA患者生存質量的重要并發癥之一，也是目前影響RA死亡風險的重要因素之一。近年來生物DMARDs在RA及其他風濕性疾病治療中的使用越來越廣泛，也有越來越多的RA患者從中受益。因此，隨著可選擇用于RA治療的生物DMARDs越來越多，該類藥物的安全性將越發受到重視。本文通過文獻研究發現，不同種類的生物DMARDs在治療RA的過程中不會增加甚至可能降低RA合并CVD的風險，同時改善血管內皮功能及減輕動脈硬化程度。但關于生物DMARDs對RA患者合并CVD的風險產生影響的機制尚未完全闡明，未來還需要開展更多的研究來論證生物DMARDs在治療RA及其他風濕性疾病過程中的安全性，為臨床醫生在藥物的選擇上提供更有力的依據。