腸道微生物與高血壓關(guān)系的研究進(jìn)展

陳雪蓮 馬明艷 王淑霞 李明陽(yáng) 胡繼宏

高血壓是最常見、全球疾病負(fù)擔(dān)最重的慢性非傳染性疾病，也是中國(guó)面臨的重要公共衛(wèi)生問題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年世界高血壓患者已達(dá)到了11.3億，中國(guó)18歲以上高血壓患者2.445億，約占1/5[1]。高血壓作為心血管系統(tǒng)疾病的主要危險(xiǎn)因素，2017年有254萬(wàn)人死于高收縮壓，其中95.7%死于心血管疾病，因此控制血壓已成為降低心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的重要手段[2]。通過改善生活方式和降壓藥物聯(lián)合治療，高血壓的控制率有明顯提升，但高血壓發(fā)生率仍然居高不下[3]。因此，高血壓危險(xiǎn)因素的研究尤為重要，但現(xiàn)有危險(xiǎn)因素也只能解釋原發(fā)性高血壓發(fā)病的部分原因[4]。近年來，隨著宏基因組技術(shù)和高血壓發(fā)病機(jī)制的的研究，微生物與高血壓的相關(guān)研究已經(jīng)成為新的關(guān)注點(diǎn)。本文就國(guó)內(nèi)外關(guān)于腸道微生物與高血壓研究現(xiàn)狀做一綜述。

一、腸道微生物與高血壓的關(guān)系

1.腸道菌群在正常人及高血壓患者體內(nèi)變化：人體腸道擁有最豐富的微生物群落，在正常人體內(nèi)，腸道各菌群間保持著一種相對(duì)平衡狀態(tài)，維護(hù)體內(nèi)的各項(xiàng)生理活動(dòng)[5]。當(dāng)腸道菌群豐富度減少、多樣性降低、厚壁菌門(F)和擬桿菌門(B)之比增加時(shí)，高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相繼增加[6]。高血壓前期患者的微生物群特征與高血壓患者非常相似，二者代謝變化與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)，體內(nèi)與健康狀態(tài)相關(guān)的糞桿菌屬、顫桿菌、羅氏菌屬、雙歧桿菌屬、糞球菌屬(均為擬桿菌門)均下降。將高血壓患者腸道微生物移植至無(wú)菌小鼠，觀察到血壓升高可通過微生物群轉(zhuǎn)移，證實(shí)了腸道微生物與高血壓[7]相關(guān)。不同危險(xiǎn)分層的高血壓患者的腸道菌群豐度存在差別，考慮可能原因是腸道微生物菌株的豐度變化抑制或減弱了與慢性炎癥相關(guān)的免疫應(yīng)答，對(duì)血壓產(chǎn)生影響[8]。為此，有研究開始關(guān)注補(bǔ)充腸道益生菌對(duì)于高血壓的影響。Gómez-Guzmán等[9]通過益生菌治療自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)的實(shí)驗(yàn)研究首次證實(shí)，慢性口服益生菌LC40或K8/LC9可改善SHR內(nèi)皮功能障礙、血管炎癥、血管氧化應(yīng)激、心腎肥厚，最終降低血壓。

2.腸道微生物代謝產(chǎn)物與高血壓的關(guān)系：隨著對(duì)腸道菌群的關(guān)注，研究者發(fā)現(xiàn)腸道菌群的部分代謝產(chǎn)物也能影響高血壓的發(fā)生和發(fā)展，尤其是短鏈脂肪酸(SCFAs)、氧化三甲胺(TMAO)、膽汁酸(BA)和脂多糖(LPS)等與高血壓密切相關(guān)。SCFAs是腸道中可被宿主利用的重要細(xì)菌代謝產(chǎn)物，包括丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽。這些SCFAs可通過與嗅受體78(Olfr78)和蛋白偶聯(lián)受體41(Gpr41)結(jié)合發(fā)揮作用，在SCFAs的刺激下，Olfr78在腎臟入球小動(dòng)脈中表達(dá)，激活后介導(dǎo)腎素的釋放，引起血壓的升高[10]。SCFAs對(duì)血壓的影響與其濃度有關(guān)，較高的SCFAs濃度與腸道通透性、代謝失調(diào)標(biāo)志物、肥胖和高血壓相關(guān)[11]。SCFAs還可以通過影響腸道菌群的豐度，從而影響血壓，在鹽敏感性大鼠飲食中添加鹽會(huì)影響腸道微生物的組成，減少糞便中SCFAs的產(chǎn)生，致使細(xì)菌豐度降低，厚壁菌門比擬桿菌門比值增大，血壓升高[12]。近年來有研究表明腸道微生物的另一代謝產(chǎn)物TMAO可能是高血壓的又一個(gè)新的危險(xiǎn)因素，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)SHR血漿中TMAO水平升高時(shí)，血漿滲透壓也隨之升高，繼而觸發(fā)SHR TMAO-avp-aqp-2軸的調(diào)節(jié)，引起更大的水重吸收，最終導(dǎo)致高血壓[13]。

一項(xiàng)關(guān)于TMAO濃度與高血壓發(fā)生率關(guān)系的Meta分析也表明，循環(huán)TMAO濃度與高血壓風(fēng)險(xiǎn)存在劑量反應(yīng)關(guān)系，循環(huán)TMAO濃度每升高10μmol/L，高血壓發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度增加20%[14]。另外，膽汁酸(BA)和脂多糖(LPS)作為腸道微生物群衍生的代謝物，也影響著高血壓的發(fā)生、發(fā)展。據(jù)研究，腸道菌群能將肝細(xì)胞生成的初級(jí)膽汁酸的7α-羧基發(fā)生脫氧反應(yīng)后形成次級(jí)膽汁酸，引起各種代謝疾病，針對(duì)BA的研究也已經(jīng)證實(shí)BA或BA成分(膽酸、鵝脫氧膽酸等)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的多種血管上(主動(dòng)脈、腦動(dòng)脈)具有舒張血管、增加血流量及降低動(dòng)脈壓的作用[15]。LPS對(duì)高血壓的影響與BA又有所不同，LPS也稱為內(nèi)毒素，是革蘭陰性細(xì)菌外膜的組分，研究表明，LPS具有誘導(dǎo)全身性炎癥的能力，當(dāng)LPS的膜受體為Toll樣受體4被激活時(shí)，會(huì)觸發(fā)NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，影響腸道菌群的平衡，增加高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[16]。

3.高血壓危險(xiǎn)因素與腸道菌群的關(guān)系：高血壓的危險(xiǎn)因素主要包括高鹽飲食、阻塞性睡眠呼吸暫停、肥胖和糖尿病等。高鹽飲食是高血壓最重要的危險(xiǎn)因素之一，高鹽飲食可通過誘導(dǎo)T helper 17(TH17)細(xì)胞來驅(qū)動(dòng)自身免疫，降低乳酸菌的腸道存活率，對(duì)血壓值產(chǎn)生影響[17]。Ferguson等[18]研究發(fā)現(xiàn)在人類和小鼠中，高鹽攝入量與腸道微生物組的變化有關(guān)，將傳統(tǒng)高鹽喂養(yǎng)小鼠的糞便過濾性轉(zhuǎn)移到無(wú)菌小鼠時(shí)容易增加腸道炎癥和高血壓。阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)可以在高鹽飲食的基礎(chǔ)上對(duì)血壓值產(chǎn)生影響，Liu等[19]研究發(fā)現(xiàn)OSA聯(lián)合高鹽飲食可通過增加血中TMAO水平、相關(guān)細(xì)胞因子(IFN-y)的釋放和抑制抗炎細(xì)胞因子(TGF-B1)，影響大鼠腸道菌群，增加高血壓的嚴(yán)重程度。有研究顯示肥胖者比正常體質(zhì)量者革蘭陽(yáng)性厚壁菌門多20%，革蘭陰性擬桿菌門少 90%，在肥胖者體內(nèi)，厚壁菌門中幾種細(xì)菌的減少，如白菌門、梭狀芽胞桿菌門中的其他細(xì)菌的減少，與脂肪肝的增加有關(guān)[20]。同時(shí)，益生菌能夠發(fā)酵難以消化的碳水化合物(如膳食纖維)，從而產(chǎn)生腸道微生物代謝產(chǎn)物SCFAs，這些腸道微生物代謝物可以通過增加能量消耗，增加厭食癥激素的產(chǎn)生和改善食欲調(diào)節(jié)來預(yù)防肥胖。此外，Karlsson等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病患者比較，糖尿病患者腸道中厚壁門明顯減少，擬桿菌與厚壁菌比值以及普氏擬桿菌與大腸埃希菌比值與血糖水平呈正相關(guān)，并且有益菌雙歧桿菌數(shù)目明顯低于健康人，而腸糞球菌數(shù)目則高于健康人。綜上研究，不同的危險(xiǎn)因素，腸道菌群也有所區(qū)別，這些危險(xiǎn)因素可通過影響腸道菌群的數(shù)量及種類，對(duì)血壓的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響。

二、腸道微生物調(diào)節(jié)血壓的機(jī)制

1.大腦-腸道-骨髓軸的調(diào)節(jié)作用:腸道微生物及腸道代謝活動(dòng)在交感神經(jīng)-腸道活動(dòng)中的變化可能對(duì)宿主血壓的波動(dòng)具有一定的影響，腸道生態(tài)失調(diào)、自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)和免疫系統(tǒng)之間存在關(guān)聯(lián)[22]。大腦-腸道-骨髓軸在整個(gè)過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用，伴隨著宿主神經(jīng)活動(dòng)的變化，交感神經(jīng)活動(dòng)加強(qiáng)會(huì)促進(jìn)腸道炎癥，同時(shí)提高機(jī)體的血壓，這與下丘腦室旁核中小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞引起的神經(jīng)炎癥增強(qiáng)相關(guān)，神經(jīng)炎癥增強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元活動(dòng)上調(diào)，而神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)則又會(huì)引起交感神經(jīng)活動(dòng)上調(diào)，最后導(dǎo)致血壓升高[23]。

2.腸屏障作用:腸屏障主要作用為防止腔內(nèi)致病因素進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)。腸道屏障破壞后，腸道通透性增加，腸道內(nèi)毒素、病原體和抗原暴露，從而改變先天免疫，引發(fā)全身炎性反應(yīng)[24]。當(dāng)高血壓患者血漿中腸脂肪酸結(jié)合蛋白(1-FABP)、脂多糖(LPS)以及腸上皮緊密連接蛋白調(diào)節(jié)劑等明顯升高時(shí)，發(fā)生了腸屏障功能障礙，此時(shí)高血壓前期一些信號(hào)(飲食、鹽、環(huán)境、毒素等)將增加促炎Th17細(xì)胞的流入，啟動(dòng)腸道病理，對(duì)血壓產(chǎn)生影響。

3.穩(wěn)態(tài)體調(diào)節(jié)與激素學(xué)說：穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)對(duì)于高血壓的影響也是一種新機(jī)制。正常人群的腸道處于相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)，當(dāng)腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)由于外界原因或病理情況被打破時(shí)，腸道生態(tài)失調(diào)會(huì)產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激，并增加自由基，從而氧化低密度脂蛋白(LDL)，它可以抑制NO的產(chǎn)生，而NO又可以放松血管收縮，降低血壓[25]。

除上述幾種機(jī)制外，還有研究提出一種腸道菌群調(diào)控血壓的新機(jī)制，即腸道菌群可以通過影響類固醇激素水平來調(diào)節(jié)血壓。具體表現(xiàn)為高鹽飲食會(huì)降低腸道中脆性擬桿菌和花生四烯酸的水平，增加腸內(nèi)衍生皮質(zhì)酮的產(chǎn)生和血清及腸道中皮質(zhì)酮的水平，從而促進(jìn)血壓的升高[26]。

三、基于腸道菌群紊亂的高血壓藥物及其益生菌的應(yīng)用

基于腸道菌群參與高血壓形成的途徑及作用機(jī)制的研究，一些以此為靶點(diǎn)治療高血壓的藥物及其益生菌受到一些關(guān)注。Robles-Vera等[27]評(píng)估了血管緊張素受體拮抗劑氯沙坦對(duì)SHR腸道微生物群的影響，發(fā)現(xiàn)氯沙坦誘導(dǎo)的腸道微生物群發(fā)生了變化，并且在一定程度上它可通過調(diào)節(jié)腸道的免疫系統(tǒng)來保護(hù)脈管系統(tǒng)而降低血壓。Han等[28]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪聯(lián)合丹參誘導(dǎo)產(chǎn)生了保護(hù)性腸道菌群和與腸道菌群變化密切相關(guān)的有益代謝產(chǎn)物，從而降低血壓并改善SHR中不平衡菌群的結(jié)構(gòu)和組成。徐興華等[29]研究了貝那普利和氨氯地平兩種降壓藥應(yīng)用后對(duì)SHR腸道菌群的變化發(fā)現(xiàn)，藥物不僅具有明顯的降壓作用，且對(duì)腸道微生物的門屬組成、α多樣性、β多樣性有一定影響。另外，口服益生菌制品可降低壁菌門與擬桿菌門的比值，糾正菌群紊亂，降低血壓[30]。由此可見，部分降壓藥及益生菌的補(bǔ)充都可通過改善腸道菌群達(dá)到降壓目的。

四、展 望

大量研究正在逐步揭開宿主與微生物群之間的相互作用，腸道微生物群在保持健康和高血壓發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。腸道微生物本身及其代謝產(chǎn)物能幫助寄主完成多種生理生化功能，在長(zhǎng)期的協(xié)同進(jìn)化中，宿主和其形成了互利共生的關(guān)系，二者共同組成了腸道微生態(tài)系統(tǒng)。隨著腸道微生物元基因組的研究開展和各種測(cè)序方法的快速發(fā)展，以及新的化合物被納入臨床研究，一些與心血管相關(guān)的新微生物以及代謝物將會(huì)出現(xiàn)，為相關(guān)疾病的診治，尤其是心血管病的治療帶來重大提升。但同時(shí)，人們對(duì)腸道微生物的認(rèn)識(shí)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。腸道微生物的多樣性決定了其功能機(jī)制的復(fù)雜性，而環(huán)境、飲食習(xí)慣等因素也造成不同個(gè)體間菌群的異質(zhì)性，這將對(duì)腸道微生物影響人體各項(xiàng)生理功能的機(jī)制研究和治療探索提出更高要求。