肝性腦病的新見解

張寧萍

肝性腦病(HE)是由急、慢性肝功能障礙或各種門靜脈-體循環分流(以下簡稱門-體分流)異常所致的輕重程度不同的神經精神異常綜合征[1]。隨著基礎和臨床研究的進展，近來對HE有了新的認識。HE不僅是肝功能衰竭的癥狀，而且是影響預后的獨立危險因素[2]。

一、HE的分類

臨床廣泛應用的肝性腦病West-Haven分級標準具有主觀性，1級HE診斷困難，存在觀察者差異，難以在不同的臨床中心間進行比較[1]。因此，近來將輕微HE(MHE，無臨床癥狀和體征，僅神經心理學或神經生理檢查異常)和1級HE結合起來評定為隱性肝性腦病(covert HE，CHE)，2 級以上HE稱為顯性肝性腦病(overt HE，OHE)[1]。但是，根據這些標準定義的HE等級在不同觀察者之間無法重復[1]，不適用于臨床試驗[3]。因此目前已開放了一些有利于臨床研究的新HE分類，其在OHE中的評估更加準確。包括：(1)肝性腦病評分算法(HESA)[4]；(2)臨床肝性腦病分期量表(CHESS)[5]；(3)肝性腦病分期工具(CHEST)和(4)肝性腦病分級法(HEGI)[5]。

CHE患者具有異質性。1級HE患者雖然可以定向時間和空間，但臨床檢查或其照護者能發現其相較于標準而言存在一些認知/行為衰退，通過治療改善預后[7]。MHE患者盡管觀測不到臨床癥狀和體征，但其生活質量、駕駛安全性、工作效率及社會經濟地位顯著降低。如果沒有得到有效治療，部分患者可進展為 OHE[7]。CHE的主要診斷方法為神經心理學測試，包括HE心理測定評分、數字連接試驗A和B、數字符號試驗(DST)等傳統神經心理學測試、臨界閃爍頻率、連續反應時間、Stroop 及 Encephal APP 測試和動物命名測試(ANT)、姿勢控制及穩定性測試、多感官整合測試等。神經生理學檢查如腦電圖、誘發電位檢測視覺誘發電位(VEP)、腦干聽覺誘發電位(BAEP)，以及神經影像學檢查如功能磁共振(fMRI)在CHE的診斷中有一定的價值，但也存在靈敏度差、需要神經學專家和專業工具等缺陷，尚需要更多臨床驗證[8]。

OHE患者中也存在異質性。相對于沒有慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)的患者，ACLF患者中HE的預后和病理生理特征有所不同[9]。腦水腫和顱內壓增高是急性肝衰竭的重要特征，但慢性肝病/肝硬化基礎上發生ACLF合并3-4級HE中，僅不到5%的患者有腦水腫表現[10]。ACLF合并HE的患者血氨更高，全身炎癥反應明顯，頸靜脈氧飽和度降低[10]。CANONIC等研究結果證實相較于無ACLF患者，ACLF合并HE患者的死亡率更高[2, 9, 11]。因而，需要更多的研究了解ACLF患者HE的病理生理基礎和臨床特點。

二、疾病相關的精神功能障礙及合并疾病對HE的作用

除了肝功能衰竭與HE有關，導致肝病進展的原因如酗酒、肥胖和病毒性肝炎(尤其是丙型肝炎)，以及肝外疾病如糖尿病和衰老也可能是HE的影響因素。

酒精是常見的肝硬化病因，也是一種直接的神經毒素，酒精性肝病患者接受肝移植后，其神經心理功能不能完全恢復。與其他病因相比，死于酒精性肝硬化的患者有更多的結構性腦損傷[12-13]。

非酒精性脂肪肝(NAFLD)可能對大腦產生嚴重的負面功能影響。NAFLD患者即使在非肝硬化階段，尿素循環酶功能也會受到損害，從而導致高氨血癥和神經炎癥[13-15]。

許多研究證實。丙型肝炎病毒感染與神經精神癥狀明顯相關。表現為疲勞、抑郁和注意力喪失，且癥狀與肝病嚴重程度無關。并與其他肝硬化患者有不同特征的大腦成像異常和神經炎癥[16]。

另外，糖尿病、肥胖以及衰老等，也是引起認知功能損害及發生HE的危險因素。具體機制尚不清楚，可能受腦血管疾病惡化、全身炎癥、衰老和氧化應激的影響[17-18]。

三、HE的病理生理學

HE的發病機制尚未明確，目前仍以氨中毒學說為核心，多種假說可能共同作用，最終導致HE的發生。

(一)系統性致病因素 氨的累積是導致HE發展的主要因素。肝細胞功能障礙、特異性谷氨酰胺合成酶的缺失導致對氨等毒性物質的解毒功能降低，同時門-體分流使血氨直接進入體循環并進入腦組織。氨導致腦組織發生氧化應激和滲透壓改變。最近研究表明，高氨血癥對肝臟、肌肉組織和免疫系統等都有損害[19-21]。炎癥和氧化應激：肝臟炎癥加上腸道細菌易位和疊加感染，加重全身炎癥反應，破壞血腦屏障功能，驅動神經炎癥，引起腦實質改變和腦功能障礙。高血氨能夠誘導大腦中性粒細胞功能障礙，釋放活性氧，促進腦組織產生氧化應激和炎癥反應[21]。高氨血癥與氧化應激的協同作用是導致HE發生腦水腫的必要條件[22]。膽汁酸：膽汁酸是膽固醇代謝的代謝產物，在肝臟中合成。腸-肝循環中斷導致終末期肝病患者血液中膽汁酸升高。HE患者腦脊液和腦組織中發現總膽汁酸水平升高。通過結扎膽道系統誘導的HE大鼠模型證實，腦內膽汁酸可引起神經炎癥[23]。金屬：錳與HE發病有一定關系。肝臟排泄能力下降使得血漿錳水平升高，并在基底節區沉積。錳離子氧化程中產生大量自由基，導致腦細胞線粒體呼吸鏈關鍵酶的活性降低，從而影響腦細胞的功能[25]。

(二)電解質失衡 肝硬化患者常出現稀釋性低鈉血癥，低鈉血癥使星形膠質細胞的滲透性發生改變，增加發生HE的風險[24]。

(三)神經病理生理學 HE與γ-氨基丁酸(gamaamnio-butyric acid，GABA)有關[25]。HE時血GABA含量升高，腦內內源性苯二氮水平升高。抑制GABA受體激活可以改善HE中的運動協調、空間記憶和晝夜節律等功能障礙。

(四)腦能量和乳酸代謝 HE患者腦水的增加主要因為高氨血癥導致細胞內谷氨酰胺和/或乳酸的高滲積累引起的星形膠質細胞腫脹[26]。HE患者大腦中乳酸水平升高，腦脊液中能量代謝相關產物濃度增加，提示乳酸運輸和代謝失調導致的乳酸穩態紊亂，可能導致神經元的能量供應受損[25]。

(五)神經元死亡 既往HE中的神經元死亡多被忽視，隨著“治療無效的HE”病例和證據增加，以及肝移植后仍持續的神經并發癥，永久性腦損傷被納入HE的發病機制。氨的神經毒性已被證明可以誘導星形膠質細胞衰老，導致神經細胞死亡[27]。

(六)腸-肝軸和微生物組的作用 HE發病機制中涉及腸道微生物組失調和小腸細菌過度生長。小腸細菌過度生長使腸道屏障完整性受損，促使細菌易位、釋放氨和內毒素進入血液循環[27]。肝硬化和非肝硬化患者間腸道微生物組存在顯著差異。肝硬化患者腸道細菌譜的改變可以預測住院率、死亡率和器官衰竭發生率[29]，與HE患者的血氨水平升高和認知功能降低相關。

(七)營養不良 肝硬化患者中普遍存在營養不良。肌少癥被證實是與肝硬化患者生存率相關的獨立預測因素，也與發生HE的風險相關[31]。肌肉分解促進谷氨酰胺釋放，消耗骨骼肌中的支鏈氨基酸，導致血漿中支鏈氨基酸減少，易造成高氨血癥。補充支鏈氨基酸可減少營養不良、促進肌肉細胞體積恢復并降低血氨，減少HE的發生。

四、肝性腦病對肝移植術后神經系統預后的影響

過去認為HE可逆，在肝移植術后可以完全緩解。但是，許多研究證實肝硬化合并HE病史的患者神經恢復能力受損，提示反復發作HE會導致細胞永久性損傷。8%～47%的患者在肝移植后神經功能障礙持續存在[32]。此外，術前無HE病史的患者術后仍可能發生神經系統功能損害，全身麻醉、手術操作、免疫抑制劑等也可能是發病的危險因素。

五、肝性腦病的診斷和治療

(一)神經影像學 磁共振技術的發展提供了一種可以描述大腦結構和功能的診斷方法。通過體積MRI、磁化轉移MRI、彌散加權MRI、帶有氧合測量的功能性MRI和體內1H和31P磁共振波譜等可以客觀顯示慢性肝病患者大腦結構和功能性細胞變化(例如腦的大小和星形膠質細胞腫脹)[25]。最近使用定量CT掃描與Brainview的研究在沒有OHE的肝硬化急性失代償患者中證實其血腦屏障通透性已發生改變，表明晚期肝硬化患者的大腦穩態存在普遍缺陷[33]。這些神經影像學很可能有助于識別有HE風險的患者，并提示采取適當的預防措施。

(二)血氨檢測 血氨升高對 HE 的診斷有較高的價值，但血氨的升高水平與病情的嚴重程度不完全一致。血氨正常的患者亦不能排除HE。血氨抽取時應仔細操作，并排除因樣本運輸、檢測過程質控不佳和其他因素導致的假陽性[8, 25]。

(三)HE的治療 積極識別和治療HE的誘因，常見的有感染、上消化道出血、大量放腹水等[8, 25]。CHE/MHE 的治療：確診為 CHE/MHE 的患者易發展為OHE，可以根據具體情況考慮治療。 乳果糖被推薦用于 MHE 患者的臨床試驗性治療[8, 25]。OHE的治療：乳果糖是治療OHE 的首選治療。靜脈滴注 L-鳥氨酸-L-天冬氨酸可作為對乳果糖無反應的患者的替代或附加治療。對于發生腸梗阻或對乳果糖不耐受的患者，也可以應用聚乙二醇進行治療。利福昔明對C型HE有一定治療作用，不推薦利福昔明用于B型 HE。難控制的反復發作 HE伴肝衰竭者，應優先考慮肝移植。目前有一些新的HE治療方法包括糞便移植、干細胞治療等尚在研究中[8, 25]。

(四)預防復發 推薦乳果糖、拉克替醇等用于預防OHE 發作后的復發[8, 25]。

六、爭議、總結和展望

1級HE由于診斷困難，是否取消這一分類仍在爭論。靶向氨和炎癥反應仍然是HE治療的基石。未來的研究還應考慮合并癥對預后的影響，針對全身和神經炎癥探索更明確的終點指標。隨著磁共振技術的進步，開發基于MRI的個性化HE防治方法。

總之，HE是肝硬化最重要的并發癥之一，嚴重影響患者預后，繼續探索新的診斷和治療方案有益于改善患者的臨床結局。