水飛薊素的藥理學研究進展

王伊寧,張甜甜,李瑋萱,喬子桐,張純剛

(遼寧中醫藥大學藥學院，遼寧 大連 116620)

水飛薊素是從菊科植物水飛薊中分離提取的一種黃酮類化合物，包含水飛薊賓(SB)、異水飛薊賓、水飛薊亭、水飛薊寧等多種成分，其分子式為C25H22O10。其因在保肝抗炎方面的突出作用[1]，而受到人們的廣泛關注。近年來隨著對其特性與成分的深入發掘，其抗氧化，清除自由基，調節脂糖代謝等功能，抗腫瘤、神經性毒性的免疫、抗光老化等藥理作用也被逐步證實。本文通過對近年來水飛薊素的藥理學作用進行綜述，以期為水飛薊素的發展提供參考。

1 肝臟保護作用

1.1 抗肝纖維化作用 肝纖維化是指由各種致病因子所致肝內結締組織異常增生，任何肝臟損傷在肝臟修復愈合的過程中都會出現肝纖維化現象。諸多肝損傷因素通過釋放炎癥細胞因子和可溶性介質激活 Kupffer細胞，激活并增值肝星狀細胞(HSC)，使HSC轉變為表達α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的肌成纖維細胞，大量合成Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、纖維連接蛋白等成分，從而導致肝纖維化的發生[2]。Gharbina等[3]發現，水飛薊素是通過抑制HSC活化，減少細胞外基質積聚，從而抑制肝纖維化。對于水飛薊素治療CCl4誘導的肝纖維化，超過60 d后誘導引起的改變是不可逆的[4]。黃娟娟等[5]對HBV(乙型肝炎病毒)轉基因處理的小鼠注射水飛薊素進行實驗，發現水飛薊素通過調節TGF-β1/Smads信號通路，減少CTGF表達，抑制肝星狀細胞活化，進而抑制HBV造成的小鼠的肝纖維化。且SM比SB更有效[6]。

1.2 對肝細胞的保護作用 Vargasmendoza等[7]研究表明，水飛薊素可阻止肝毒性物質進入肝細胞，以此維持肝細胞膜的完整，從而達到對肝細胞的保護作用。許紅霞等[8]建立卡介苗(BCG)和脂多糖(LPS)小鼠肝損傷模型，水飛薊素灌胃給藥發現，BCG和LPS可使小鼠肝組織勻漿脂質過氧化產物丙二醛(MDA)含量增加，超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)活性降低。水飛薊素是通過降低血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平以及肝組織MDA、一氧化氮(NO)含量，升高肝組織SOD、GSH-PX水平來達到對肝臟的保護作用。也有研究表明，水飛薊素進入肝細胞結合激活雌二醇受體，可使肝細胞核內RNA聚合酶Ⅰ活性和核糖體RNA轉錄增強，胞漿內核糖體數目增多，促進酶、結構蛋白和細胞DNA等的合成，有利于肝細胞的修復和再生[9]。另外，Svobodov等[10]研究水飛薊素及其黃酮類化合物水飛薊素、水飛薊賓、脫氫水飛薊素和黃酮類化合物槲皮素等對H2O2處理的人的角質形成細胞和鼠的成纖維細胞的氧化作用，發現脫氫水飛薊賓與槲皮素對成纖維細胞的修復保護能力最強，遠大于水飛薊賓原藥物和其它黃酮類化合物。

2 免疫調節與抗炎作用

水飛薊素在免疫調節能力上有很強的濃度依賴性[11]，水飛薊素在低劑量(10、50 mg·kg-1)時有抑制淋巴細胞的功能，在高劑量(250 mg·kg-1)時有刺激炎癥過程的作用。Giorgi等[12]研究表明，水飛薊賓可以降低先兆子癇(PE)中NF-κB和細胞因子TNF-α和IL-1β的水平，對先兆子癇表現出強大的抗炎作用。Karimi 等[13]分組向小鼠連續注射水飛薊素(50、100 mg·kg-1)14 d，發現低劑量的水飛薊素(50 mg·kg-1)可以刺激宿主的細胞和體液免疫功能，并推測中劑量(100 mg·kg-1)水飛薊素似乎可以影響DTH反應和淋巴細胞增殖。

水飛薊素也可以作為一種潛在環境污染物免疫保護劑，B(a)Pinduced是一種致癌的環境污染物，通過體內氧化還原循環系統產生的ROS(活性氧)。水飛薊素通過恢復氧化應激和生化變化狀態，來調節谷胱甘肽代謝酶，阻礙形成蛋白質氧化劑產物，抑制過氧化脂(LPO)并進一步減少ROS介導的損害，從而對B(a)P誘導的損傷具有免疫抑制作用[14]。

3 預防順鉑腎毒副作用

順-二氨二氯鉑Ⅱ(順鉑)是治療實體瘤的最有效的化學療法之一，但使用順鉑治療有極大幾率誘發急性腎功能衰竭(acute renal failure，ARF)。Ibrahim等[15]選水飛薊素作為抗氧化劑，連續5 d給大鼠注射順鉑(5 mg·kg-1)誘導急性腎功能衰竭，研究結果表明，經過水飛薊素的處理，腎小球和腎小管的退行性減少，血尿素和血清肌酐水平下降，腎臟中順鉑的毒性減少。在治療頭頸癌時，水飛薊素不僅可以降低順鉑治療對腎的副作用，還可降低頭頸部鱗癌(HN22)細胞活力，從而增強順鉑的療效[16]。

4 抗氧化作用

5 調節糖代謝與脂代謝

水飛薊賓通過抑制糖代謝相關的激酶活性來調節糖代謝和降低血糖。Detaille等[20]以饑餓24 h的雌性小鼠為材料，在膠原酶的作用下分離肝細胞，將其在含有Krebs-rings-碳酸氫鈣的小瓶中培養30 min后在水飛薊賓存在下滴定DHA(dihydroxyacetone，二羥基丙酮)，實驗結果表明，水飛薊素通過抑制磷酸到乳酸加丙酮酸途徑，減少ROS(活性氧)的產生，從而抑制糖酵解。Ebrahimpour-koujan等[21]以二型糖尿病患者為研究對象，每天服用3次水飛薊素，連續45 d，空腹血樣，血糖指數和血脂水平，與空白組相比，空腹血糖、血清胰島素、胰島素抵抗、血清甘油三酯、甘油三酯五項與高密度脂蛋白膽固醇均下降，水飛薊素組中高密度脂蛋白膽固醇水平和定量胰島素敏感性檢查指數顯著增加。Ni等[22]用高脂飲食和淡水隨機投料，誘導小鼠非酒精性脂肪肝(NAFLD)，研究結果表明，水飛薊素對AST無影響，降低了TG(可作為組織脂肪變性的標志)、TC、LDL-C水平，與INT-747相比SM維持HDL-C在水平，且對脂代謝調節的副作用很小。

6 抗腫瘤作用

近年來研究發現，水飛薊素對于肺癌、肝癌、膀胱癌、皮膚癌等癌癥及腫瘤都具有抑制作用。有實驗證明，水飛薊賓通過影響MMPs介導細胞侵襲以及PI3K-Akt和MAPK信號通路的尿激酶來抑制小細胞肺癌(SCLC)SHP-77和非小細胞肺(NSCLC)A-549細胞的生長，并且加速這些細胞凋亡[23]。此外，水飛薊素可減少骨髓來源的抑制性細胞(MDSCs)比例，抑制MDSCs的功能，促進CD8+T細胞浸潤及釋放穿孔素和酶，激活Fas/FasL通路的功能，抑制腫瘤細胞的生長繁殖[24]。朱鈺葉等[25]制備了經膽固醇-聚乙二醇2000(Chol-PEG2000)修飾的水飛薊素長循環脂質體，研究其對HepG2肝癌細胞的抑制率，實驗結果表明，水飛薊賓對于光化性角化病、表皮樣瘤(A431細胞系)、基細胞和鱗狀細胞癌均具有一定抑制作用。Meeran等[26]進行實驗，通過給暴露于UV和UVB下的小鼠注射水飛薊素和給無毛小鼠皮膚注射水飛薊素，印證了其對皮膚癌的抑制作用。水飛薊賓通過抑制T24和UM-UC-3人膀胱細胞的增殖、遷移、侵襲和誘導細胞凋亡治療膀胱癌[27]。抑制率最高可達到77%。此外，其對長的非編碼RNA(lncRNAs)、HOTAIR和ZFAS1具有靶向性。綜合分析結果表明，水飛薊素對癌細胞具有有效的抑制作用。

7 其他作用

Shahidi 等[29]對水飛薊素對內皮細胞向造血細胞轉化的過程影響進行研究，實驗中對CD34、CD45和血管內皮生長因子受體-2(VEGFR-2)標志物以及人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)中所有主要造血譜系進行標記，實驗結果顯示，水飛薊素的處理顯著增加了表達CD34和CD45的HUVEC細胞數量，進而推測水飛薊素對人臍靜脈內皮細胞轉變為造血干細胞有推動作用。

近年來研究人員發現水飛薊素還具有神經系統保護作用。Wang 等[30-31]對水飛薊素對中腦混合神經元-膠質細胞培養物中脂多糖(LPS)誘導的神經毒性的神經的保護作用進行研究，其結果表明，水飛薊素抑制炎癥介質如TNF-α和一氧化氮(NO)的產生，以此減少LPS刺激對多巴胺能神經元的損傷。

8 展望

雖然水飛薊素有著優良的藥理作用，但因其溶解性差，生物利用度低，溶出度低等特點，使其在臨床上的應用受到了很大限制。因此研發多種新型制劑，如脂質體、環糊精及其衍生物包合物、膠束、納米晶體顆粒、立方液晶等來改善這些問題應是未來研究的重點。