肺移植圍術期靜脈血栓栓塞癥的防治與管理

范立，吳波，衛棟，郁華晴，史靈芝，楊航，陳靜瑜（.南京醫科大學附屬無錫市人民醫院肺移植中心、呼吸與危重癥醫學科，江蘇 無錫 403；.南京醫科大學附屬無錫市人民醫院肺移植中心、胸外科，江蘇 無錫 403）

肺移植是實體器官移植中難度最大的手術，自1983 年人類成功進行第一例肺移植［1］，肺移植技術逐步發展，時至今日，肺移植已經被證明是治療終末期肺病的有效手段［2-3］。肺移植不僅手術技術在進步，術后管理技術也在進步，肺移植的圍術期管理主要在于呼吸管理、感染管理、免疫管理等方面，靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的防治和管理往往被忽視，但近年來國內外各大肺移植中心開始對肺移植相關VTE 進行研究，VTE 對肺移植預后的影響開始得到重視。本文簡單介紹肺移植術后VTE 的發生率和影響因素，詳細介紹肺移植圍術期VTE 的預防和治療，希望更多肺移植中心重視VTE，采取妥善的預防策略，降低VTE 的發生率，對已經發生VTE 的患者進行及時治療，降低VTE 的病死率。

1 肺移植術后VTE 的發生率和影響因素

VTE 包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE），前者是指深靜脈內血液異常凝結，后者是指血栓阻塞肺動脈。DVT 和PTE 是相互關聯的，DVT脫落可引起PTE，兩者本質上是VTE 在不同發生部位和不同發展階段的兩種表現形式。PTE 是肺移植術后可危及生命的嚴重并發癥，其典型的臨床表現是患者突發胸痛、呼吸困難，血氣分析可顯示低氧血癥、低碳酸血癥，但臨床上有很多病例并不典型，容易漏診和誤診［4］。

國外各項研究報道的數據顯示，肺移植術后VTE 的發生率為6.3% ～ 43.8%［5-9］。各家肺移植中心報道的VTE 發生率差別較大，可能由于各家肺移植中心在肺移植術前和術后對VTE 的預防策略不同。VTE 在肺移植術后發生率高達43.8%的數據來自美國克利夫蘭呼吸中心［5］，該研究納入了701 例肺移植受者，研究顯示這些患者VTE 發生率高的原因主要為等待肺移植期間ECMO 的使用率高。肺移植術后VTE 發生率為6.3%的數據來自2018 年美國約翰霍普金斯醫院和匹茲堡醫學中心聯合做的回顧性研究［9］，該研究是迄今為止樣本量最大的一項研究，納入了16 318 例肺移植受者。

國內肺移植中心近年來也對肺移植相關VTE 進行了研究，來自國內肺移植中心的數據顯示，肺移植術后VTE 的發生率為6.0% ～ 25.8%［10-11］。

肺移植術后VTE 的影響因素，相關的研究較多，綜合各項研究的結果，高齡（＞60 歲）是多項研究認可的肺移植術后發生VTE 的危險因素，此外，單肺移植、住ICU 時間延長、機械通氣時間延長（＞96 h）、男性、糖尿病（P ＝0.03）、肺炎（P ＝0.02）、術前有DVT 病史、使用體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO） 均 有文獻支持是肺移植術后發生VTE 的危險因素［2-7］。

肺移植術后患者都需要服用免疫抑制劑，關于免疫抑制劑對肺移植術后發生VTE 的影響，也有相關研究報道。研究顯示，使用西羅莫司的患者相比使用硫唑嘌呤的患者，VTE 的發生率更高（P ＜0.01）［12］，使用依維莫司的患者相比使用霉酚酸酯的患者，VTE 的發生率更高（P ＝0.02）［13］。

以上研究結果對臨床實踐有很大的指導意義，掌握了肺移植術后VTE 的影響因素，我們可以更好地預防和治療VTE。

2 肺移植圍術期VTE 的預防和治療

多項研究表明，肺移植術后發生VTE，降低患者的移植后生存率，增加患者的院內病死率［5-7］，因此，肺移植圍術期VTE 的預防和治療，其重要性不言而喻。

2.1 肺移植術前VTE 的篩查和診斷：正如前文所述，肺移植圍術期VTE 的發生率高、危害性大，因此，肺移植術前就應該加強VTE 的篩查和診斷。肺移植術前、肺移植評估階段應根據患者的危險因素、臨床表現、臨床可能性評分（如Wells 評分等）、輔助檢查結果（如D-二聚體等），綜合診斷和評估VTE。疑診DVT 的患者，可以行肢體靜脈加壓超聲（compression ultrasound，CUS）檢查確診。疑診PTE患者，首選CT 肺動脈造影（computer tomography pulmonary angiography，CTPA）確診，若存在CTPA檢查相對禁忌（如造影劑過敏、腎功能不全等），可選擇核素肺通氣/灌注（ventilation/perfusion，V/Q）顯像替代。確診PTE的患者，應對患者進行危險分層，以指導治療。對于肺移植術前存在VTE 的患者，應積極尋找可逆危險因素和潛在疾病，爭取去除可逆危險因素，同時找到患者發生VTE 的根本原因。

2.2 肺移植圍術期VTE 的預防：VTE 的預防措施主要包括基本預防、機械預防和藥物預防。基本預防包括很多內容，包括醫療、護理、康復等多方面的措施，對于肺移植而言，若患者的病情允許，肺移植術后患者應盡早撤除ECMO、減少機械通氣時間、早期活動、盡早轉出重癥監護室（intensive care unit，ICU），這些都有利于VTE 的預防。

機械預防是血栓預防的重要組成部分，近年來越來越受到重視。對于有VTE 高危因素的患者，若不存在高出血風險，可以采用藥物預防或藥物預防聯合機械預防，但若存在高出血風險，可以單獨應用機械預防。肺移植術中就可以開始進行VTE 的機械預防，首選的方法是間歇性充氣加壓泵（intermittent pneumatic compression，IPC），IPC 能 加快下肢靜脈血流的速度，改善靜脈血液的淤滯狀態，從而達到預防血栓的目的。其次是梯度壓力彈力襪（graduated compression stockings，GCS），GCS 的原理是通過對下肢的壓迫，形成向上遞減的壓力，促使靜脈血液回流，改善靜脈循環，減少下肢靜脈逆流和淤血，從而預防DVT 和PTE。無論采用IPC 還是GCS 進行VTE 的機械預防，都優于不做預防。肺移植術后可以繼續應用IPC、GCS 預防VTE。腔靜脈濾器是預防PTE 的一種方法，但是不適合作為肺移植術中的初級預防措施。

藥物預防是被廣泛認可的VTE 預防方法。肺移植圍術期患者發生VTE 的風險，有多種評分可以提供參考，Wells 評分、Geneva 評分主要用于臨床評估和診斷，PESI/sPESI 評分主要用于危險分層和治療，而Caprini 評分、Padua 評分主要用于風險評估和預防。VTE 進行藥物預防之前應充分評估患者的危險分層和出血風險，選擇合適的藥物和劑量，預防之后再次評估，決定預防的時間。肺移植評估和等待期間的患者，大多數病情較重，存在多項VTE 的危險因素，如長期臥床等，因此，預防VTE 有時是必不可少的環節。肺移植術前存在VTE 危險因素的患者，可以應用低相對分子質量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）進行預防，1 ～2 次/d，皮下注射，每次注射的劑量根據患者的體重來決定，預防時間建議延續至危險因素去除，若危險因素在肺移植手術之前無法去除，則預防性抗凝延續至手術前1 d。VTE 中風險和高風險的患者，肺移植術后若無高出血風險，應盡早進行VTE的藥物預防，預防的藥物可以選擇低劑量普通肝素（low-dose unfractionated heparin，LDUH）或LMWH。研究顯示，未進行預防性抗凝的患者VTE 的發生率顯著高于進行預防性抗凝的患者，然而，延長預防性抗凝的時間并不能降低VTE 的發生率［8］。

2.3 肺移植圍術期VTE 的治療：肺移植術前，臨床高度懷疑急性DVT 的患者，可以立即開始抗凝治療，無需等待檢查結果，因為盡早啟動抗凝治療可以降低急性DVT 患者的病死率。肺移植術前，急性PTE 的患者一旦確診，應盡早啟動抗凝治療，初始治療可以選擇普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、LMWH，也可以選擇磺達肝癸鈉、負荷劑量的利伐沙班。肺移植術前確診VTE 的患者，考慮到患者可能在短期內接受肺移植手術，一般不選擇華法林進行抗凝治療，因為華法林的半衰期長，手術中的出血風險遠遠高于LMWH 和利伐沙班。

肺移植術前患者均存在嚴重的呼吸系統疾病，是發生PTE 的高危人群，一旦出現急性PTE，病情會進一步加重，因此需要緊急處理。溶栓治療可以迅速溶解血栓，是急性PTE 重要的治療手段，但出血是其主要并發癥，用藥前必須充分評估出血風險，排除所有禁忌證后，才可以應用溶栓治療。常用的溶栓藥物包括尿激酶、鏈激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）。肺移植術前急性高危PTE，也可以選擇介入治療，主要方法為經導管碎解和抽吸血栓，也可以同時進行局部小劑量溶栓治療。急性PTE 患者若有抗凝禁忌，可考慮置入下腔靜脈濾器，以防止下肢深靜脈血栓再次脫落阻塞肺動脈，一般應用可回收濾器，但是已經接受抗凝治療的急性DVT 或PTE 患者，不建議置入下腔靜脈濾器。

肺移植術后VTE 一旦確診，若無抗凝禁忌，應立即開始抗凝治療。肺移植術后VTE 的初始治療，病情危重的患者應使用UFH 抗凝治療，并在抗凝治療過程中密切監測活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT），病情穩定的非危重患者可以使用利伐沙班或LMWH 抗凝治療，長期抗凝治療可以應用利伐沙班，優于LMWH。肺移植術后VTE 的抗凝治療，不僅要考慮抗凝效果和出血風險，還要考慮抗凝藥物與免疫抑制劑之間的相互作用。由于華法林與免疫抑制劑之間存在相互作用，且出血風險更高，因此華法林不是肺移植術后長期抗凝治療的首選藥物，新型口服抗凝藥物（novel oral anticoagulants，NOAC）是更好的選擇。當然，NOAC 的價格明顯高于華法林，患者的經濟狀況也會影響藥物的選擇。

肺移植術后，確診DVT 的患者，無論是中心型DVT，還是孤立性周圍型DVT，一旦開始抗凝治療，療程應達到3 個月，優于短期抗凝治療。肺移植術后確診的急性PTE，必須追查患者是否存在相關危險因素，有明確可逆性危險因素的急性PTE，在3 個月抗凝治療后，若危險因素去除，可以停止抗凝，危險因素持續存在的急性PTE，在3 個月抗凝治療后，應繼續抗凝。

肺移植術后出現急性高危PTE，若無溶栓禁忌，可以行溶栓治療，若溶栓治療前需要初始抗凝治療，則首選UFH。肺移植術后早期發生急性高危PTE，若出血風險大，有藥物溶栓禁忌，則可采用經皮機械溶栓的方法。

2.4 VTE 患者肺移植手術方式的選擇：已有研究證實，肺移植圍術期使用ECMO 會增加患者VTE的發生率，因此，若患者的病情允許，肺移植圍術期應盡可能不使用ECMO，若必須使用ECMO，也應盡早撤除。術前確診DVT 的患者，如果必須使用ECMO，不應在有DVT 的肢體置入ECMO。雙側PTE 的患者，應盡可能做雙肺移植，若條件只允許做單肺移植，應選擇血栓負荷大的一側行肺移植手術。單側PTE 的患者，可以做雙肺移植，也可以做單肺移植，但是如果選擇做單肺移植，應選擇PTE的一側行肺移植手術。

2.5 肺移植術后VTE 的監測：肺移植術后患者發生VTE 的風險高，因此要加強VTE 的監測，應定期行VTE 相關的實驗室檢查，包括凝血功能、D-二聚體、血小板、血栓彈力圖等。患者一旦出現新發PTE 的相關癥狀、體征，如胸痛、呼吸困難、血氧飽和度下降等，應立即行CTPA 或核素肺V/Q 顯像檢查。出現新發DVT 相關癥狀、體征的患者，如下肢不對稱性腫脹、疼痛、淺靜脈擴張等，應立即行CUS 檢查。通過上述方法確診VTE 的患者，則需要收住入院針對VTE 進行治療。

3 總 結

VTE 在肺移植圍術期發生率高，是肺移植圍術期嚴重的并發癥。肺移植術后一旦發生VTE，會增加患者的病死率，更不必說會增加住院次數、增加治療費用。因此在臨床實踐中，我們必須采取積極的措施加強VTE 的預防和治療。

肺移植圍術期VTE，對比其他外科手術，有相似之處，也有特殊之處，肺移植圍術期VTE 的預防和治療需要全程管理。從肺移植術前評估開始，就要加強VTE 的篩查和診斷，存在VTE 危險因素的患者，術前就要開始預防，術前確診VTE 的患者，要立即開始治療，且療程要足。合并有VTE 的患者，在肺移植手術方式上需要做出個體化的選擇，包括是否使用ECMO、使用ECMO 的過程中如何抗凝，單肺移植還是雙肺移植，左肺移植還是右肺移植等問題，都要做出選擇。肺移植術中和術后都要進行VTE 的預防，對存在VTE 危險因素的患者，更應早期進行VTE 的預防，包括基本預防、機械預防和藥物預防，應盡量減少住ICU 的時間、盡早下地活動、盡早啟動抗凝，關于機械預防的方法、抗凝藥物的選擇、預防性抗凝的時間，則需要制定個體化的策略。肺移植術后，對高度懷疑VTE 的患者，要早診斷、早治療，應盡早進行確診性檢查，一旦確診，立即評估出血風險，若無抗凝禁忌，應立即開始抗凝治療。