腎移植圍術期凝血功能的分析和管理

梁誠，楊立（蘭州大學第二醫院泌尿外科 ，甘肅 蘭州 730030）

近年來，隨著新型免疫抑制劑的開發、抗感染藥物的應用和手術技術的進步，很大程度上降低了早期移植物丟失的風險，然而圍術期凝血功能障礙引起的出血和血栓作為一種嚴重的并發癥，給患者的生存和移植物存活帶來很大威脅。因此，全面了解腎移植圍術期凝血功能障礙的相關危險因素，進行凝血功能的監測，及時預防和處理相關并發癥可以減少此類不良事件的發生，改善腎移植患者愈后。

由于基礎疾病和繼發性因素的存在，終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）患者往往存在不同程度的凝血功能障礙，這使得患者在圍術期存在較大的出血或血栓風險。據統計，高達50%的ESRD 患者都發生過不同程度的出血，從最常見的瘀斑、穿刺部位出血、月經過多、胃腸道出血到嚴重的腹膜后和顱內出血［1］。而在術后，這種出血風險可能進一步增加，并可能導致失血性休克，增加移植物丟失和患者死亡的風險［2］。此外，凝血功能障礙引起的血栓同樣值得關注，目前已經成為腎移植手術后早期移植物丟失的重要原因之一［3-4］。根據芬蘭一項包含有2447 例成人腎移植受者的研究發現，腎移植后移植物丟失的發生率為2.74%，而這其中43%是由于移植物血栓造成的，成為早期移植物丟失的最主要原因［5］。基于我國兒童腎移植的回顧性研究也得出類似的結果。通過對我國已報道的704 例兒童腎移植的數據進行統計發現，早期移植物丟失率為11.8%，其中33.7%移植物血栓形成，是我國兒童移植物丟失的主要原因［6］。除了移植腎血管血栓栓塞，靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）在腎移植患者中也很常見。VTE 包括肺栓塞和深靜脈血栓形成，相比于普通人，腎移植受者中發生VTE 的風險升高7 ～ 8 倍，特別是在圍術期早期更明顯［7］。因此，早期識別與凝血功能障礙相關的危險因素，對于中高風險患者積極進行凝血功能監測并采取適當的干預措施，是降低此類不良事件發生率的關鍵所在。

1 腎移植患者圍術期凝血功能障礙相關風險因素

現有的研究表明，導致腎移植患者圍術期凝血功能障礙的原因是多因素的，主要包括基礎疾病、供受者因素、手術相關因素以及治療相關因素，而全面了解這些重要的危險因素有利于早期進行干預，以防止此類并發癥的發生。

1.1 基礎疾病：在ESRD 患者中，由于疾病相關的病理生理改變，導致凝血、抗凝和纖溶系統失衡，增加了出血或血栓的風險。導致ESRD 患者凝血功能障礙的機制是復雜的，其潛在的病理生理改變包括內皮損傷及功能障礙、靜脈淤滯和血液成分異常［8］。ESRD 患者在治療中經常會接受反復的侵入性操作，這直接導致內皮細胞損傷，同時動脈粥樣硬化、慢性炎癥和尿毒癥相關的毒素也會對內皮細胞的功能造成影響。此外，高脂血癥、腎病導致血漿蛋白大量丟失和使用利尿劑共同導致血液黏滯度增加和血流減慢［9］。隨著疾病的進展，慢性疾病過程導致血液中成分發生改變。主要表現在凝血系統的活化（例如凝血因子、凝血因子Ⅷ、vonWillebrand 因子、纖維蛋白原水平的升高）和內源性抗凝劑減少（即抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S、組織因子途徑抑制劑的減少）［10］。盡管在ESRD 患者中，血小板數量通常是正常的，但受體內尿毒癥相關毒素的影響，其黏附和聚集功能通常會受到損害，增加了出血傾向［11］。同時，尿毒癥患者中貧血很常見，當血紅蛋白降低時可通過減少血小板-血管壁相互作用、減少 ADP 釋放/PGI2 失活以及減少NO 清除來進一步降低血小板功能［12］。

與此同時，導致ESRD 的原發病也會影響血栓形成風險。研究發現，膜性腎病和抗磷脂綜合征腎病由于自身的高凝性，因此相對于其他患者更容易發生移植物血栓［13-15］。因此，在術前需要詳細詢問患者的病史，特別是關注引起ESRD 的原發病，同時完善凝血功能相關檢查，以評估患者目前的凝血功能。

1.2 供/受者因素：供者和受者來源的促凝因素在移植受者體內相互作用，進一步增加了血栓形成的風險。

供體的基礎因素包括年齡大于60 歲或小于5 歲、供體類型、心血管疾病［16-17］。由于解剖結構特點，右腎靜脈短且壁薄，吻合后可能存在張力增大和受壓的情況，因此右側供腎較左側更易形成血栓。Amézquita 等［18］回顧了24 例移植后30 d 內出現移植物血栓的病例，并將接受來自同一供體的未發生血栓的受者作為比較，結果顯示接受右腎移植患者中有21 例發生血栓，而僅3 例發生在接受左腎移植的受者中。由于器官資源的短缺和腎移植技術的成熟，臨床中正在越來越多地使用血管變異的供體腎臟。長期以來，血管變異作為血栓形成的獨立危險因素似乎是有爭議的。有學者認為，由于多條動脈重建時可能會造成血管損傷，特別是在受體存在嚴重的動脈粥樣硬化時，增加了出血和血栓的發生［19-20］，但隨著血管重建和吻合技術的不斷成熟，通過制定術前完備的手術方案，血管變異似乎已經不是一個獨立的危險因素［21］。

研究表明年齡在6 歲以下、動脈粥樣硬化、蛋白尿復發、急性巨細胞病毒感染、既往血栓形成史和移植史是受者血栓形成獨立的危險因素［22-24］。隨著器官移植技術的不斷進步，過去曾被認為是移植禁忌的ABO 血型不合腎移植近幾年在國內外逐漸開展，盡管長期愈后可觀，但與ABO 血型相容的受者相比，其出血的風險顯著升高［25-26］，并且幾乎是ABO 血型相容患者的2 倍［25］。此外，還有研究發現，遺傳因素也是血栓形成的危險因素，其中V 因子Leiden 突變是最常見的血栓形成遺傳危險因素，而蛋白C、蛋白S 和抗凝血酶Ⅲ的缺乏也會大大增加血栓發生的風險［27］。因此，在術前評估時，需要對供受體相關的血栓風險進行全面評估，對于中高風險因素供體或受體，應仔細權衡手術對患者帶來的風險和獲益，以確保供受者相對安全的前提下實施手術。

1.3 手術相關因素：與手術相關的危險因素包括技術和非技術因素兩方面。其中臨床中常見的技術原因包括手術操作造成的血管扭轉、吻合口過窄和內皮損傷。因此，特別是在兒童雙腎移植的患者中，需要合理規劃移植腎擺放位置并妥善固定，防止血管牽拉和扭轉，同時在修腎和血管吻合的過程中需要精細操作，避免因血管損傷繼發血栓的形成。手術過程中由于血流動力學不穩定而造成的低灌注也是血栓形成風險的重要原因，這種非技術性血栓形成在兒童更容易發生，因此在兒童腎移植中應使CVP維持在8～12 cmH2O （1 cmH2O＝0.098 kPa）［28］，以避免由于低灌注導致移植物血栓形成。此外，手術應激、麻醉、低溫、缺血/再灌注以及冷缺血時間超過24 h［16］等非技術原因也是導致血栓形成的危險因素。

1.4 治療相關因素：透析方式和術后免疫抑制劑的使用也會對患者的凝血功能造成影響。研究表明，腹膜透析方式是血栓形成的獨立危險因素。在一項比較了133 例術前接受不同透析方式的腎移植受者的研究結果顯示，盡管長期愈后沒有明顯差別，但是接受腹膜透析組患者較血液透析組患者血栓形成的敏感性明顯增高。另一項納入了7247 例的兒童腎移植回顧性研究也發現，移植前腹膜與移植物血栓形成的風險增加有關［16］。此外，免疫抑制劑也可能對凝血功能造成影響。研究表明，長期應用外源性糖皮質激素會導致機體凝血功能亢進和纖溶功能受損，從而增加血栓形成的風險，而停用類固醇可以使腎移植受者的纖溶功能恢復正常，有助于降低與腎移植相關的血栓形成風險［29-30］。因此，在制定治療方案時應該警惕治療方式對凝血功能的影響。

2 圍術期凝血功能的監測

出血和血栓事件的發生給腎移植帶來巨大的挑戰，直接影響患者預后，而及時行凝血功能監測，對于改善患者凝血功能、降低相關并發癥的發生至關重要，因此，腎移植圍術期應重視凝血功能的監測。目前傳統的凝血功能監測主要包含凝血系統、纖溶系統以及血小板功能監測。凝血系統檢測包括血漿凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、國際標準比值（international normalized ratio，INR）、纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）等。纖溶系統主要檢測纖維蛋白降解產物（fibrin degradation product，FDP）、D-二聚體等指標。FDP 是纖溶酶作用于纖維蛋白原或纖維蛋白后生成的降解產物，反映纖溶系統的功能狀態。D-二聚體是纖維蛋白凝塊的降解產物，能夠特異性地反映交聯纖維蛋白的纖溶情況，更可靠地提示血栓形成風險。血小板的檢測主要由血小板計數、血小板黏附和聚集試驗組成。傳統的凝血功能檢測實驗耗時長且只能部分反映凝血過程，故不能及時、準確判定出血或血栓形成的風險。臨床上對于存在凝血功能障礙的中高風險患者還可借助血栓黏彈性檢測來進一步評價和分析凝血功能。常用的黏彈性檢測包括TEG、Sonoclot凝血和血小板功能分析。與傳統的凝血檢測相比，TEG 和Sonoclot 以全血作為檢測標本，可同時反映凝血系統、纖溶系統和血小板的功能，提供關于血栓形成過程的動態信息。研究表明，術后根據血栓彈力圖結果精確指導抗凝治療可顯著降低血栓和出血的發生率，改善患者預后［31］。在術前對患者的凝血功能進行全面、正確的評估，及時發現凝血功能異常，通過有效干預改善凝血狀態，對于降低圍術期相關并發癥的發生、改善患者預后具有重要意義。

3 凝血功能障礙相關并發癥的預防及處理

凝血功能障礙引起的血栓和出血作為腎移植術后嚴重的并發癥，直接影響移植物的存活率和患者的生存率，給患者和家庭帶來嚴重的心理創傷和經濟負擔，因此經凝血功能監測后，對于中高風險患者需要采取相應措施。

3.1 血栓相關并發癥的預防：對于血栓中高風險而無抗凝禁忌的患者需要進行預防性抗凝治療。臨床常用的抗凝藥物包括普通肝素、低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、維生素K 拮抗劑、新型口服抗凝劑（novel oral anticoagulants，NOAC）和抗血小板藥。長期以來，普通肝素是ESDR 患者抗凝劑的首選，因為其不受腎功能的影響而適用更加廣泛，即使發生出血時，還可以用魚精蛋白進行特異性拮抗［32］。有學者發現，在胰腎聯合移植術后早期應用小劑量肝素可有效降低移植物血栓形成和移植物損失的風險，且不會增加相關并發癥發生率［33］。另外一項研究表明，雖然治療性使用肝素增加了腎移植受者出血的風險，但沒有發生血栓形成的病例，而相對于未進行預防性抗凝組，預防性使用肝素并不會增加出血的風險且有效預防了術后血栓的形成［34］。盡管普通肝素使用安全，但由于無法確定其生物利用度，所以需要嚴格監測APTT水平以指導抗凝治療。與普通肝素相比，LMWH 具有穩定的藥代動力學和抗凝反應，且每天1 次或2 次給藥方案更加方便。然而，LMWH 對腎臟清除率的依賴性更高，在腎功能不全患者中需要謹慎使用。目前常用的抗凝治療方案為早期皮下注射普通肝素或低分子量肝素，待病情穩定后逐漸過渡為口服抗凝劑。華法林是預防和治療VTE 的首選口服藥物，可通過抑制維生素K 依賴性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ以及蛋白質C 和S 的合成而發揮作用。一項大型的前瞻性研究結果發現，在腎移植受者中，以較低的劑量開始使用華法林，不會增加受者發生大出血的風險［35］。但其治療窗窄、起效延遲且易受其他藥物干擾，在使用時仍需要謹慎。國外最新前瞻性研究表明，腎移植患者口服華法林后達到治療性INR 的速度比非KTR 更快，因此在需要以較低的劑量（需要減少約20%的華法林劑量）開始服用華法林時，需對其進行更密切的凝血功能監測［35］。NOAC 作為一種新興的抗凝劑，與免疫抑制劑同服具有很好的安全性［36］，且具有更寬的治療窗口和固定劑量方案，無需連續監測凝血狀況的優點，為預防和治療血栓性并發癥提供了替代方法［37］。目前臨床中常用的NOAC 包括Xa 因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班）和直接凝血酶抑制劑（達比加群）兩類。研究人員回顧了2013 — 2018 年間服用NOAC（n ＝52）的腎移植受者和服用維生素K 拮抗劑（n ＝50）的治療效果，結果發現兩組患者在VTE發生率之間無差異（0%比8%，P ＝0.054），且NOAC 組出血發生率更低（13%比42%，P ＝0.003），表明在腎移植患者中NOAC 似乎是有效和安全的抗凝劑［38］。研究人員比較了不同NOAC 與華法林治療后出血事件的發生率，也得到了同樣的結果，且與其他NOAC 相比，阿哌沙班的大出血發生率更低［39］。但由于大部分NOAC 經腎臟代謝，通常僅在腎功能和出血風險穩定后才考慮使用［40］。終末期腎臟病患者的心血管疾病的發病率很高，因此在等待移植的患者中常常口服抗血小板藥物來預防血栓事件的發生，增加了腎移植圍術期出血的可能。然而有研究發現，與沒有接受抗血小板治療的患者相比，盡管術中可能需要輸注血小板，但此類患者術后出血的風險很低，并非手術的禁忌［41-42］。雖然使用抗凝劑增加了理論上的出血風險，但目前仍缺乏高質量的證據表明抗凝治療與腎移植圍術期大出血以及移植物丟失的風險相關［43］。

空氣泵療法、彈力襪等物理療法具有無創、操作簡便、耐受性良好的優點，作為深靜脈血栓預防的輔助治療，已經在臨床上廣泛應用并取得了良好的效果［44］。目前，國內有部分醫院已經針對腎移植患者建立起VTE 防控體系，通過早期發現并積極預防血栓的發生，保障了患者安全并取得了滿意的效果［45］，值得學習和借鑒。考慮到血栓風險的長期性和血栓的復發性，對于有血栓形成風險的患者需要進行抗凝治療，但目前關于治療的時間節點和抗凝方案的選擇尚存在爭議，因此需要對患者進行全面評估，并權衡患者接受抗凝治療的獲益和出血風險的危害。

3.2 出血的處理：出血可能會造成貧血、低血壓、局部機械性壓迫而導致移植物功能障礙和死亡的風險增加。臨床上當出現腹部疼痛、低血壓、心動過速以及紅細胞比容水平進行性下降都應警惕出血的可能性。圍術期出血原因包括外科性因素和非外科性因素。

血腫和血尿是常見的外科性因素引起的出血。對于小而無癥狀的血腫通常不需要處理，當血腫較大時，可能會由于壓迫導致的移植物功能障礙和移植物血管血栓，因此需要在CT 或超聲引導下經皮穿刺引流或者二次手術治療。術后血尿與術中止血不徹底和輸尿管膀胱吻合有關，膀胱沖洗是一線治療，部分病例還需要膀胱鏡檢查以明確出血部位和清除血塊。

非外科性出血通常由于凝血功能障礙、抗凝治療引起，通常在停用抗凝藥和糾正凝血功能障礙后可以得到改善。對于尿毒癥導致的出血，可通過透析改善血小板功能，經鼻或靜脈給予去氨加壓素得到改善，此外口服或經皮共軛雌激素給藥治療尿毒癥出血也是安全有效的［46］。而術后傷口滲血通常是由于凝血功能障礙引起的，需要糾正凝血功能，補充相關凝血因子或新鮮冰凍血漿，同時注意血小板的補充。

4 小結與展望

在腎移植受者中，凝血功能障礙引起的出血和血栓形成是腎移植圍術期嚴重的并發癥，并且這種風險長期存在，對移植物存活和患者的生命造成極大的威脅。如何平衡這兩種風險，是我們每一位腎移植醫師應該探索的問題。術前系統評估患者凝血功能障礙相關危險因素，對于中高風險患者有針對性地對患者進行凝血功能指標監測。當出現凝血相關并發癥時，必須早期診斷并處理，以確保患者安全。目前，關于腎移植患者抗凝時機和抗凝方案的選擇尚存在爭議，未來還需要開展多中心、大樣本的隨機對照研究，以便建立起可以有效預防此不良事件的方法。