肝移植的出血及凝血圍術期管理

張水軍，王智慧（鄭州大學第一附屬醫院肝膽胰外科，肝移植中心，河南 鄭州450052）

因各種原因引起的終末期肝病，肝移植治療已成為唯一有效方法，肝移植受者術前往往伴隨嚴重的凝血功能紊亂和出血風險。同時，由于肝移植手術時間較長，操作復雜，術后有發生凝血功能異常和腹腔出血的傾向。肝移植術后腹腔出血、動靜脈血栓形成嚴重影響受者生存率和生活質量，所以維持圍術期凝血與抗凝系統的平衡、控制出血對改善患者預后顯得尤為重要。

1 肝移植圍術期凝血功能的病理生理改變

肝臟在出凝血功能中起著非常重要的作用，大多數促凝因子和抗凝因子在肝內合成及代謝。終末期肝病患者往往凝血功能較差，抗凝與促凝處于低水平的平衡狀態，促凝、抗凝及纖溶等病理生理變化共同參與圍術期各時段。

術前，終末期肝病患者肝細胞大量壞死，肝臟合成的凝血因子減少，同時伴隨血小板數量減少、功能下降，纖溶活性增強，從而導致凝血功能紊亂，術前血液主要表現為低凝狀態。

術中，出凝血功能復雜多變。與患者年齡，肝病嚴重程度、供肝質量及麻醉管理、外科手術操作等密切相關。在無肝前期，切除病肝的過程造成不同程度的滲血和出血,直接導致了凝血因子丟失,同時凝血與纖溶機制被啟動,進一步消耗大量凝血因子及血小板，因此應給予促凝藥物治療。此期一般創面滲血嚴重，若患者同時合并門脈高壓癥、上腹部手術史或長期激素應用史等，術中出血并發癥的發生風險及危重程度亦會增加。在無肝期，因無凝血因子合成，可導致嚴重的消耗性凝血功能障礙；同時體溫保護欠佳、高乳酸血癥和低鈣血癥也會加重凝血功能障礙。新肝植入早期，合成凝血因子功能尚未健全。新肝血流開放以后，大量肝素、類肝素物質從新肝進入受者體內，內源性肝素釋放，進而導致的高肝素血癥，缺血/再灌注損傷，酸性代謝產物大量增多均可導致低凝。同時新肝肝竇內皮細胞釋放了大量纖溶酶原激活物，而新肝合成纖溶酶原激活物抑制因子能力減弱，從而引發纖溶亢進。所以肝移植術后早期凝血功能異常主要表現為異常出血。這種情況持續時間并不長，并可隨著新肝功能逐漸恢復, 新的凝血因子補充入血，凝血功能開始緩慢好轉。當早期移植肝初始功能不良時，嚴重凝血功能障礙可能持續存在。

術后，隨著移植肝功能恢復, 凝血障礙逐步得到改善。術后新肝較快、較早地合成促凝因子, 較慢、較晚地合成抗凝物質，即促凝、抗凝以及纖溶機制的恢復次序與進程不盡協同, 這種凝血功能不同步的恢復、供肝質量、缺血/再灌注損傷程度、移植肝血流情況、藥物、排斥反應及感染等因素容易導致高凝反應、造成肝動脈血栓形成［1］。

2 肝移植圍術期凝血功能的監測

術中出血是肝移植手術的主要挑戰之一，出血程度直接影響受者的預后，甚至威脅受者的生命安全。密切、動態監測凝血功能并根據監測結果實施有效的凝血功能管理是肝移植圍術期管理的重要環節。各種檢測凝血功能的方法特點不同，各有優勢與不足，術中進行凝血功能檢測時，應根據不同情況合理選擇檢測手段。通過對凝血系統全程的動態分析，鑒別出血原因，精準化、個體化地進行血液輸注，以免造成血液資源的浪費。

推薦采用常規凝血指標進行凝血功能的篩查與評估, 包括血常規、凝血因子消耗的相關指標（PT、APTT、纖維蛋白原濃度等）、纖溶系統活化的相關指標（FDP、D-二聚體）等。對于存在明顯凝血功能障礙的肝移植受者，推薦采用血栓彈力圖（thrombelastogram，TEG）等檢測技術進一步評價和分析凝血功能。TEG 可以動態反映血液凝固的整個過程,鑒別凝血障礙的原因，如凝血因子數量不足或功能下降、血小板功能下降、纖維蛋白原含量或功能異?；蚶w溶系統功能亢進等，能夠反映體內凝血再平衡狀態,評估出血風險更加敏感［2-3］。

3 肝移植圍術期各階段凝血功能變化的處理

肝移植圍術期凝血功能處理的目標是通過及時監測和特定療法，在避免血栓形成的同時盡量保持血液正常凝固性。肝移植圍術期可輸注血制品和改善凝血的藥物來改善受者凝血功能，包括：紅細胞、新鮮冰凍血漿、冷沉淀、血小板、纖維蛋白原、凝血酶原復合物、重組活化凝血因子Ⅶa、抗纖溶藥物、維生素K 等。若可以用藥物糾正，盡量避免應用血制品，因為輸注血制品是肝移植不良轉歸的獨立危險因素，輸血可引發輸血反應、輸血相關肺損傷、過敏反應、溶血反應、低體溫、高血鉀、低血鈣、酸堿失衡等。大量血制品的應用也會增加肝動脈血栓形成的發生率及術后感染率［4］。

術前：肝臟合成凝血因子減少,若合并慢性失血，凝血因子消耗增加，同時伴隨不同程度的血小板減少及纖溶亢進，血液呈低凝狀態。此期重點是應用促凝血物質，如新鮮冰凍血漿、冷沉淀、纖維蛋白原、凝血酶原復合物及重組活化凝血因子Ⅶa等。此期不宜過早糾正凝血功能，因為凝血因子半衰期較短，過早給予大劑量的外源性凝血物質，只能在短期內使凝血狀態稍有好轉，如無出血情況，一般不建議過早補充凝血因子［5-6］。

術中：肝移植術中對凝血功能的管理，應盡量在控制出血的基礎上注意監測凝血功能、保溫（＞35℃）、維持內環境穩定（pH ＞7.2、血漿離子鈣＞1 mmol/L 等）、血流動力學穩定、藥物和血制品的應用。① 無肝前期：此階段與術前相似，主要是凝血因子缺乏。原發肝病導致的凝血因子合成減少、術中出血造成凝血因子及血小板的丟失。此階段易發生消耗性凝血障礙與稀釋性凝血障礙,應注意維持血流動力學穩定及水電解質、酸堿平衡；注意維護凝血反應環境，避免低鈣血癥，加強體溫保護；注意個體化、針對性糾正凝血功能障礙。可以輸入紅細胞、新鮮冰凍血漿等血制品,以及纖維蛋白原、凝血酶原復合物和氨甲環酸等藥品。同時,防止脆弱的凝血再平衡狀態向低凝方向發展［7-8］。② 無肝期：凝血因子和血小板明顯減少，同時由于內毒素增加，容易導致血管內凝血甚至播散性血管內凝血反應，凝血因子進一步消耗，進而加重低凝。此期由于缺乏肝臟對組織纖溶酶原激活劑的清除作用，而且纖溶抑制物水平下降，均可導致纖溶亢進。低凝狀態和纖溶亢進導致此期容易出血。此期的出血不易控制，應盡量縮短無肝期或術中采用靜脈－靜脈轉流技術。此外,由于經典原位非轉流肝移植無肝期門靜脈與下腔靜脈血流受到全程阻斷以及供肝保存性損傷等原因，無肝期輸注過多促凝物質有引發肝內血管微血栓形成及肺動脈栓塞等潛在風險,故不主張過度糾正低凝性凝血異常。應根據檢測情況慎用新鮮冰凍血漿、冷沉淀、血小板、纖維蛋白原、凝血酶原復合物及鈣離子等。同時避免過多輸注全血或紅細胞。③ 新肝期：根據術區創面滲血和凝血檢測情況制定處理方案：若創面滲血明顯，可輸注適量新鮮冰凍血漿；若創面滲血嚴重且PT、APTT、INR 升高1 倍以上，可適量給予凝血酶原復合物300 ～ 600 U。根據TEG 檢測，合理調整凝血功能，應用抗纖溶藥物(如氨甲環酸、6-氨基己酸等)來糾正。若活化凝血時間(activate clotting time，ACT)延長，可靜注魚精蛋白進行對抗。需要重視的是，此期應慎重應用改善凝血藥物，控制創面滲血即可，不必要求PT、APTT、INR 正常。同時應注意維持體溫和水電解質的平衡［9-10］。

術后早期：凝血功能逐漸恢復,血管吻合口附近一般易形成高凝狀態,而肝動脈血栓形成的高發期是術后2 周內。大量促凝藥物與血制品的輸入易導致肝動脈血栓形成。因此，應避免過度應用促凝藥及血制品，并根據監測結果適度使用抗凝血藥物,如血小板解聚劑（如低分子右旋糖酐）或者小劑量肝素，避免血栓形成。若術后肝功能恢復良好，且無活動性出血，一般不建議用止血藥。血栓一旦形成，處理十分復雜，其后果也更加嚴重。

綜上所述，肝移植圍術期出凝血功能復雜多變,不同時期出凝血障礙的發生機制、嚴重程度和調控措施各有不同。應高度重視凝血功能的監測和治療，既要防止出血傾向，也要避免對低凝狀態的糾正過度導致的血栓形成。因此，應對肝移植圍術期進行科學、合理、有效的凝血功能管理。