慢性腎臟病所致微炎癥狀態的研究進展

(1. 右江民族醫學院研究生學院，廣西 百色 533000；2.右江民族醫學院附屬醫院，廣西 百色 533000)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)全球患病率高，治療周期長，醫療費用負擔大，已成為全球嚴峻的公共衛生問題。根據2017年全球疾病負擔研究發現，CKD對全球健康具有重大影響，既是全球發病率和死亡率的直接原因，又是心血管疾病的重要危險因素[1]。CKD指腎臟出現結構或功能的破壞，病程在3個月以上，對身心健康和預期壽命產生消極影響[2]。據研究顯示[3]，CKD患者體內普遍存在微炎癥狀態，致病機制是復雜的，可歸納為炎癥介質生產和去除之間的不平衡所致。微炎癥狀態定義為患者無明顯的感染臨床表現，但全身血循環中可測定出炎癥蛋白及炎癥因子低度、持續性的增高，其發生并非病原微生物感染引起，而是一種免疫性炎癥[4]。據報道[5]，CKD過程中伴有的微炎癥狀態是導致CKD多種并發癥發生及發展的重要因素，包括骨質疏松、血管鈣化、蛋白質能量消耗、早衰等，直接或間接影響 CKD患者生存質量和預后。然而，雖然微炎癥狀態現在可以被認為是一個公認導致CKD臨床不良結局的風險因素，但針對微炎癥狀態的確切治療措施在學術界尚未達成共識。本文將綜合前人的研究結果，綜述CKD患者微炎癥狀態的證據、微炎癥狀態與不良臨床結果的關聯，以及減輕CKD炎癥反應的藥理學和非藥理學干預措施，為臨床醫生在臨床中診治CKD微炎癥狀態提供新思路。

1 微炎癥指標

目前評價CKD患者體內微炎癥狀態的傳統生物標志物有血清C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)等[6]。CRP是一種糖蛋白，由肝臟合成，機體在炎癥狀態時升高，常被稱做急性時相蛋白。CRP和hs-CRP在化學本質上無區別，是同一種物質，只是檢測方法的下限不同，對于hs-CRP的檢驗可檢測出低水平(0.1～10 mg/L)的CRP濃度。TNF-α是由單核巨噬細胞產生，它與受體結合后可以使許多信號傳導途徑激活，激活下游大量炎癥介質的釋放和表達，是公認經典的炎癥標記物[7]。IL是由多種細胞產生并作用于各類細胞的炎癥因子，在傳遞信息、激活與調節免疫細胞的活化、增生與分化中起重要作用，目前科學研究總共發現了38種IL，分別命名為 IL-1～IL-38，其中IL-6是最經典、使用最廣泛的炎癥因子[7]。然而TNF-α及IL由于檢測技術及費用等問題在臨床中使用受限，大多數只用于科研研究，尋求簡單、易查、價格低廉的檢查項目來評判微炎癥狀態是必要的。有研究發現，中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)和血小板/淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)與CRP、TNF-α及IL呈正相關和同向變化[8]。中性粒細胞具有吞噬功能，機體發生炎癥時趨化、游走，在炎癥狀態下常升高，而淋巴細胞在炎癥下凋亡增加。血小板是急性期反應物，參與機體炎癥和免疫反應，機體發生炎癥刺激時可引起巨核細胞增生，造成血小板增多。機體發生炎癥反應時NLR及PLR增高，NLR和PLR直觀反映出體內各種細胞間比例失調的情況，是近年來提出的潛在微炎癥指標。在CKD患者中發現NLR、PLR與多種不良預后有關。來自我國及日本針對CKD 1～4期患者進行多中心隨訪研究，均發現高NLR的CKD患者更容易發展成終末期腎臟病(end-stage renal disease，ESRD)[9-10]。NLR和PLR可能成為評價CKD患者微炎癥狀態的潛在炎癥指標，需要未來大量的臨床研究進行驗證。

2 CKD微炎癥的發生機制

2.1 腎功能減退 炎癥因子的主要來源是循環中的單核細胞和內皮細胞，廣泛分布于組織器官中，主要經過腎臟清除。當腎臟濾過功能衰竭時對炎癥因子的去除減少，導致炎癥因子在體內蓄積[2]。侯凡凡等[11]對非糖尿病腎病未透析CKD患者單核細胞表面晚期糖基化終末產物受體(receptor of advanced end product，RAGE)研究發現，早期CKD已出現RAGE表達增加，并隨腎小球濾過率下降而升高，且與血循環中TNF-α、CRP等炎癥因子呈正相關變化，表明CKD本身已具備微炎癥狀態的存在。近期臨床研究證實CKD 1～5期均存在不同程度的微炎癥反應，CKD分期越高微炎癥反應越重[12]。且隨著腎功能減退，伴發而來的代謝紊亂、酸中毒、氧化應激等進一步激活單核巨噬細胞，刺激炎癥反應。此外，CKD特殊的內環境使先天免疫遭受破壞，后天免疫異常激活，抗炎能力下降，而導致炎癥持續存在[2]。慢性炎癥反過來作用于CKD進展。炎癥因子可介導腎小球損傷，促進單核細胞和巨噬細胞內流，導致系膜細胞增殖和纖維化，形成惡性循環[13]。以上的研究結果提示腎功能受損本身是導致CKD患者出現微炎癥狀態的根本因素。

2.2 透析因素 透析患者微炎癥反應非常普遍，尤其是血液透析(hemodialysis，HD)患者。HD過程中還有幾個促進炎癥發生的因素，如透析膜材質、透析液的質量以及血管通路的類型。透析膜材質的優劣決定炎癥反應的高低，這取決于透析膜的生物相容性和透析膜的濾過功能。研究證實透析膜生物相容性差導致HD患者更高的CRP和IL-6[4]，低通量透析膜可激活補體系統，使炎癥因子和CRP分泌增多，加重炎癥反應[14]。同時，使用被細菌和內毒素污染的透析液使CKD患者體內持續存在慢性炎癥，使用超純透析液與較低水平的促炎癥因子、CRP和氧化應激標記物有關，提示透析液的質量是影響HD患者體內微炎癥狀態嚴重程度的重要因素[15]。此外，血管通路為中心靜脈導管及人工動靜脈內瘺的患者微炎癥反應更重。在一項比較不同類型血管通路的研究中，發現使用自體動靜脈瘺的患者炎癥介質水平最低，使用中心靜脈導管或人工血管患者的炎癥介質(IL-1、IL-1β、CRP)顯著升高[16]，可能是這兩種血管通路更容易發生感染，且血液與大型人工材料的長期透析接觸可導致白細胞和補體系統的持續激活，以及促炎細胞因子的釋放[14]。相對于HD患者，腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)患者似乎有較輕的炎癥反應，但每日頻繁的透析操作、腹膜透析管路的反復感染以及透析液對腹膜的反復刺激，也刺激機體產生慢性炎癥[17]。以上的研究顯示透析過程是誘導CKD患者發生微炎癥反應不可或缺的因素。

2.3 腸道菌群因素 腸道細菌與宿主共生進化，是調節局部和全身免疫所必需的，充當T 細胞和自然殺傷細胞亞群的“外-內”修飾物。近年來發現在CKD和透析患者的血清中檢測到腸細菌DNA和內毒素，證實CKD患者出現腸道菌群失調和腸屏障功能受損，導致腸道細菌來源的尿毒癥毒素和其他有害的管腔內容物轉移到全身循環中，從刺激機體產生炎癥反應，是一個不可忽視的微炎癥來源[18]。CKD患者因被告知低鉀飲食和低磷飲食，從而減少水果、蔬菜、酸奶及其他奶制品的攝入量，食物基質的這種變化可能改變腸道細菌的組成，使有益細菌比例減少，有害細菌比例增多，而有害細菌是產生尿毒癥毒素的罪魁禍首[2]。腸道細菌組成的這一變化導致腸道必需營養素-短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFAs)的產生減少，而SCFAs是腸上皮細胞必需的營養物質，通過調節跨細胞緊密連接裝置使腸上皮細胞緊密連接，SCFAs減少可損傷腸道固有上皮屏障，出現“腸漏”[19]。此外，CKD特殊的尿素氮環境，導致腸道尿素含量遠遠高于正常人群，尿素被細菌來源的脲酶代謝，產生氨氣，氨氣遇水發生化學反應產生氫氧化銨，氫氧化銨呈堿性可以直接腐蝕腸上皮固有屏障，進而刺激白細胞的流入，由此局部炎癥和炎癥因子的產生誘導跨細胞緊密連接裝置的收縮和內吞，導致腸通透性增加[18]。另外，CKD患者由于腸蠕動減慢、腸壁缺血水腫、鐵劑治療、代謝性酸中毒等均可導致腸內菌群紊亂和腸屏障功能破壞[19]。以上因素共同作用下導致CKD患者腸道菌群紊亂和腸屏障功能受損，使腸道菌群易位及內毒素進入血循環中，促進全身微炎癥狀態的發生。

3 微炎癥狀態對CKD的影響

3.1 微炎癥狀態與腎性貧血 貧血在我國CKD患者中非常普遍，且治療目標實現率低，治療效果差，這很大程度上與微炎癥狀態相關。雖然促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)的相對缺乏是CKD發生貧血的主要驅動因素，但功能性鐵缺乏是腎功能下降導致紅細胞生成受損的機制之一。生理條件下，鐵代謝在紅細胞生命周期的多個階段都受到嚴格的調控，維持鐵吸收及鐵儲備釋放平衡。鐵代謝受鐵調素(hepcidin，Hepc)調節，它是由肝臟產生的一種肽類激素，作用機制是減少小腸吸收鐵和減少鐵儲備動員[20]，而Hepc的產生受到功能鐵含量和炎癥刺激的影響。在CKD微炎癥狀態下，IL-6等炎癥因子水平的升高導致Hepc表達增加，阻止腸道對膳食鐵的吸收和鐵從儲存點釋放，從而導致體內功能鐵缺乏，機體出現貧血[21]。炎癥因子不僅通過上調Hepc表達使鐵代謝受到抑制，還可直接抑制紅細胞系造血祖細胞的增殖。有研究表明TNF-α和IL-1促進了早期紅細胞祖細胞的生長，但卻抑制了紅細胞生成后期的生長，其機制可能是通過抑制與紅細胞分化調控有關的信號傳導通路和轉錄激活因子的表達和調節[22]。此外，炎癥因子還可對抗EPO的抗凋亡活性，在HD患者的研究中發現，炎癥因子水平增高導致EPO治療反應低下。TNF-α≥2 μg/L和IL-6≥40 μg/L的患者比這些炎癥因子水平較低的患者需要更高劑量的EPO，而IL-12的含量與EPO的劑量呈負相關[22]。由此可見，CKD患者微炎癥狀態下可抑制紅細胞生成和干擾鐵穩態，對EPO及鐵劑治療反應低下，使腎性貧血的發生及治療復雜化。

3.2 微炎癥狀態與蛋白質能量消耗(protein-energy wasting，PEW) PEW是一種以復雜的代謝紊亂和營養失調為特征的疾病，導致全身蛋白和能量儲備同時丟失，常發生于CKD患者，接受透析的ESRD患者更為嚴重。CKD患者PEW的致病機制很復雜，涉及多種病理生理變化，包括食欲減退、營養攝入減少、內分泌紊亂、代謝失衡、透析流失、體力活動不足以及微炎癥等[23]。據研究，炎癥標志物與肌肉質量的標志物呈負相關，表明炎癥因子在PEW發生發展中扮演重要角色。炎癥因子以多種方式對PEW產生影響[4]：①降低食欲：炎癥細胞因子通過干擾特定的大腦區域來調節食欲，從而影響進食的大小、持續時間和頻率；②增加靜息能量消耗：在CKD動物模型中，注入炎癥因子TNF-α、IL-1和IL-6導致肌肉蛋白分解增加，表明炎癥狀態下靜息能量消耗增加；③炎癥細胞因子可抵抗胰島素、生長激素及睪酮等合成代謝激素而使合成代謝減少，分解代謝增強。

綜上所述，炎癥介質可通過減少膳食營養攝入、抑制蛋白質合成、促進肌肉蛋白分解和增加靜息狀態下的能量消耗，從而導致PEW。

3.3 微炎癥狀態與血管鈣化(vascular calcification，VC) VC是CKD常見且致命性的合并癥。中國透析鈣化研究顯示透析患者總體鈣化率達77.4%，VC可導致較高的心血管發病率和死亡率[24]。根據研究發現[25]，VC是一種復雜的、難以逆轉的病理過程。VC的可能機制如下：①礦物穩態的破壞和高磷酸鹽水平導致磷酸鈣鹽在血管內側沉積，被認為是CKD發生VC的先決條件；②各種應激源誘導血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)向成骨樣細胞分化，類似于成骨形成，這是VC過程的關鍵環節；③鈣化防御過程失敗，原因在于鈣化抑制蛋白和骨保護素的表達減少，是導致VC的重要因素。而在血管鈣化灶發現炎性細胞浸潤，表明炎癥在VC扮演重要角色。炎癥影響VC的機制可能有[26-28]：①炎癥介質可通過激活內質網應激途徑，增加無機磷的攝取，導致礦物質沉積增加；②炎癥因子可促進血管壁彈性蛋白和膠原蛋白的降解，這有助于為磷酸鈣晶體沉積創造一個巢穴；③CRP、IL-6、IL-1β和TNF-α能夠激活VSMC促進向骨和軟骨細胞轉化的細胞內信號通路，誘導VC；④炎癥介質可下調鈣化抑制蛋白和骨保護素的表達，使鈣化防御失敗。以上研究表明微炎癥可通過影響VC過程的各個環節，誘導和加重VC。

3.4 微炎癥狀態與認知功能障礙(Cognitive impairment，CI) CI是CKD神經系統并發癥之一，其致病機制目前研究尚不明確。大量臨床研究已證實微炎癥指標增高與CI有關。Tegeler C等[29]對1312名德國老年人進行橫斷面研究，發現外周血炎癥因子增高的老年人認知功能發生率高，IL-6、IL-10和CRP的水平增高與執行功能和處理速度的綜合評分下降相關。Kurella Tamura M等[30]對757名中老年CKD患者研究證實了較高水平的hs-CRP和IL-1β與較高的注意力損害相關，較高水平的TNF-α與較差的執行功能相關。炎癥因子導致認知損傷的機制可能為[31]：①炎癥因子刺激谷氨酸生成增加，產生神經毒性，誘導神經元死亡，損害認知功能；②炎癥因子干擾神經突觸的可塑性，影響神經元之間的信息傳遞，是認知功能受損；③炎癥因子損傷血腦屏障，導致內源性和外源性有毒化學物質和炎癥介質流入大腦，損害神經元和星形膠質細胞導致認知障礙。此外，炎癥因子還是CKD患者貧血、蛋白質能量消耗、動脈鈣化的重要因素，炎癥因子可通過加重CKD患者貧血、營養不良、血管病變等方面導致CI。

4 改善微炎癥狀態的措施

4.1 優化透析技術 透析環節是接受透析治療的ESRD患者發生持續性炎癥的重要因素，故提高透析質量成為減輕透析相關炎癥負荷的有效方法。首先從透析方式選擇來說，應盡量選擇PD，因臨床研究已證實PD比HD有更低水平的炎癥負擔[17]。再者，從選擇血管通路方面考慮，應盡量選擇自體動靜脈內瘺，因臨床研究已證實使用自體動靜脈內瘺作為血管通路的血透患者炎癥指標水平最低[16]。此外，透析膜的選擇也尤為關鍵，原因在于生物相容性好的透析膜和高通量透析膜能提高透析充分性，使尿毒癥毒素及大分子炎癥因子得到有效清除[13]。最后，透析液和透析模式的選擇同樣重要。據報道，超純透析液有極水平的細菌和內毒素污染，可減輕PD患者微炎癥反應和氧化應激，且從成本效益分析看超純透析液比普通透析液更能節約成本[15，32]，應大力推進使用超純透析液進行透析。而血液透析濾過聯合血液灌流治療能夠有效清除中大分子炎癥因子和蛋白質結合毒素，從而減輕炎癥反應[33]，提示我們在給PD患者治療時應注意多種透析模式聯合治療。針對PD患者，高性能的透析液及透析管路也是減輕微炎癥狀態方法，同時對PD患者加強宣教無菌觀念，做好術口及管路護理，避免腹膜炎的發生，是減輕PD患者微炎癥狀態的有效方法。

4.2 加強體育鍛煉 多項臨床研究證實體育鍛煉對CKD患者有多方面的積極影響。Kutner NG等[34]評估了755名年齡在20～92歲的HD參與者的多中心前瞻性隊列研究發現，規律運動的HD患者具有更低的CRP水平和較好的存活率。王新美等[35]研究發現，通過為期3個月的有氧運動能夠明顯降低HD患者血漿hs-CRP、IL-6、TNF-α濃度，同時疲勞癥狀明顯改善。Viana JL等[36]發現單次半小時快步行走可以激發白細胞正常動員，提高中性粒細胞對細菌的攻擊力，同時顯著提高血漿抗炎因子IL-10濃度，但未激活T細胞和單核細胞。半年的定期步行運動具有抗炎作用，使血漿IL-6與IL-10水平的比率降低，同時下調T淋巴細胞和單核細胞的激活，但對循環免疫細胞數量和中性粒細胞脫粒反應沒有影響，亦不加重蛋白尿及高血壓，不損害腎功能。此外，體育運動還能降低膽固醇水平，抑制脂肪組織合成，減少脂肪組織釋放的炎癥介質，從而降低炎癥反應。這些發現表明運動能夠減輕炎癥反應，而且安全、可靠、經濟、可重復性強，有可能成為CKD的有效抗炎療法。

4.3 藥物治療

4.3.1 益生菌 益生菌制劑在調節CKD腸道微生物群、減輕炎癥反應、延緩腎功能惡化方面成為有希望的療法。臨床研究已證實以雙歧桿菌、乳酸菌和鏈球菌為代表的益生菌能延緩CKD病情惡化[2]。近年來研究發現益生元(谷氨酰胺、膳食纖維和低聚糖混合制劑)能夠增強雙歧桿菌和乳酸菌等微生物的代謝，對CKD的預后產生有益的影響[37]。臨床研究證實HD患者在基礎診療方案不變情況下加用益生菌后，血漿CRP、IL-6、TNF-α濃度下降[38]，其機制可能是通過控制有害細菌生長、增強腸道屏障功能和減少腸源性毒素的形成來維持腸道菌群平衡，減輕炎癥反應，并防止CKD進展[39]。研究表明益生菌制劑能給CKD患者受益，且價格較低廉，口服耐受性好，未來有可能成為CKD患者常規治療藥物。

4.3.2 抗炎藥物 CKD患者出現微炎癥狀態的很多因素無法避免或逆轉，比如腎功能的衰退、腎臟替代治療的局限性，故有人提出在常規治療基礎上加用抗炎藥物治療以減輕CKD炎癥反應的策略。目前臨床研究能夠減輕炎癥反應的藥物有：①維生素D：在ESRD患者中補充維生素D可降低IL-6、CRP和TNF-α水平，同時提高白蛋白水平[5]；②他汀類藥物：他汀類藥物不但能夠降血脂，同時具有抗炎功能，然而，他汀類藥物的應用目前主要局限于CKD 1～4期患者，因為隨機對照試驗未能顯示出對透析患者的有益作用[4]；③腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)拮抗劑：RAAS拮抗劑除了有降壓作用外，還顯示出抗炎的潛力。在HD患者中，證實使用RAAS拮抗劑降低IL-6、CRP和TNF-α水平，同時抑制單核細胞活化[3-5]；④靶向抗炎因子藥物：靶向抗炎因子藥物最初多運用在風濕免疫系統性疾病中，在這些疾病中已證實靶向抗炎因子藥物能抑制炎癥因子合成，對疾病療效及預后有積極影響。在CKD研究中，IL受體阻滯劑的抗炎證據最為確鑿。一項針對22例HD患者的小規模試點研究顯示，使用IL-1受體阻滯劑治療可使平均超敏-CRP和IL-6水平降低40%～50%，并使白蛋白水平升高[5]。另一項3～4期CKD患者的隨機、雙盲試驗中，與安慰劑相比，使用IL-1拮抗劑治療12周降低了CRP水平[13]。特定的靶向抗炎因子藥物雖然有確切的抗炎作用，但目前在 CKD患者使用受限，最大的風險是它阻斷宿主防御機制的通路，可導致嚴重感染和其它并發癥，另外其價格比較昂貴，增加CKD患者醫療費用負擔。但靶向抗炎因子藥物的抗炎潛力無疑是最具吸引力的，需要未來更深層次的研究。

5 總結

炎癥過程是機體防御感染、適應應激和回歸穩態的保護性生理機制。一個可控的炎癥反應將帶來良好的結果，消除傷害性刺激和開始組織愈合。相反，炎癥過程如果失去控制，將引發無數并發癥。CKD患者因體內復雜的內環境和治療手段的特殊性，導致體內炎癥反應不能消除而出現持續性微炎癥，從而導致一連串并發癥出現。而這些并發癥的發生發展是導致CKD患者早衰的一個重要介質，導致虛弱、生存質量低下和預期壽命縮短。對炎癥的正確治療可能對CKD患者的結局產生積極作用。然而，CKD環境中微炎癥反應發生和持續存在的多因素性、致病機制的復雜性，決定了我們不能依靠某一種方法來解決，我們需要研究綜合措施，包括控制炎癥介質源頭、促進炎癥介質的去除以及使用新的抗炎療法。我們應以積極治療共病、改進治療措施、食用含有天然抗氧化劑和益生菌的飲食、增加體育活動為基礎，另外需要開發新型藥物治療手段，才能讓CKD患者獲益。靶向抗炎因子藥物是目前比較具有吸引力的研究方向，這一領域還需未來不斷深入研究。