自身免疫性皮膚病與表觀遺傳學

王亮

（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 皮膚科，黑龍江 哈爾濱 150001）

0 引言

免疫系統(tǒng)是抵御微生物的第一道防線，其作用是在不傷害本體的情況下，將病毒、細菌和真菌等微生物清除。免疫反應的分子機制比較復雜，包括基因調控炎癥介質、細胞因子的表達，白細胞的激活、炎癥介質與白細胞之間的相互作用等，綜合導致炎癥的發(fā)生。比如細胞表面的Toll 樣受體，被病原微生物激活，再將激活的信號傳遞到白細胞內(nèi)部，使得白細胞識別病原微生物[1,2]。激活的免疫細胞也可以向感染部位產(chǎn)生細胞因子、趨化因子和相應抗體，進一步放大炎癥[3]。如果免疫系統(tǒng)無法確定來自病原體（比如病毒和細菌）的抗原和個體細胞、組織之間的差異，會導致自身免疫性疾病的發(fā)生[4]。免疫系統(tǒng)也可以產(chǎn)生自身抗體針對人體自身的組織進行破壞，導致多種并發(fā)癥的產(chǎn)生[5-7]。

皮膚病與自身免疫性疾病的交集很廣泛，包括銀屑病，紅斑狼瘡，系統(tǒng)性硬化（硬皮病）等。表觀遺傳學是遺傳學的新興領域，主要包括DNA甲基化、組蛋白甲基化、組蛋白乙酰化以及非編碼RNA調控等，發(fā)生甲基化或乙酰化修飾的基因，產(chǎn)物表達會受到抑制。

1 銀屑病與表觀遺傳學

銀屑病是皮膚科領域常見病、疑難病，發(fā)病率高、治愈率低。其發(fā)病主要受t 淋巴細胞調節(jié)。尋常型銀屑病中，與th1 細胞有關的炎癥介質，基因啟動子區(qū)存在CPG 島。銀屑病患者INF-1 啟動子區(qū)發(fā)現(xiàn)了低甲基化，還觀察到TH1 細胞中H3K27 甲基化抑制標志完全丟失[8-9]。現(xiàn)在研究證明，組蛋白結構的改變和IL-4 基因周圍的DNA 甲基化狀態(tài)的變化，導致編碼th2 細胞的細胞因子變化，進而導致th2 細胞活化和分化[10]。IL-4以及INF-γ啟動子區(qū)甲基化、相關H3K4 組蛋白乙酰化，使得IL-4 以及INF-γ 表達沉默[11]。組蛋白乙酰轉移酶結合蛋白（CBP）促進IL-4 的表達，而組蛋白乙酰化抑制酶則有相反的作用[12-14]。到目前為止，關于th17 細胞表觀遺傳調控的數(shù)據(jù)和研究不多，但據(jù)報道IL-17a 和IF-17f基因的啟動子是高甲基化的，th17 細胞中這種修飾依賴于stat3 基因[15-16]。

miRNA 的表達在銀屑病關節(jié)炎中有調節(jié)作用，miRNA-155 可被TNF-α、IL-13 和TLR-2 配體誘導，抑制關節(jié)炎癥中基質金屬蛋白酶（MMP）-1 和3 的表達，減輕炎癥的破壞[17]。

2 紅斑狼瘡

紅斑狼瘡是一種慢性炎癥性結締組織病，該病導致皮膚出現(xiàn)特異性的皮疹，同時可伴有肌肉、骨骼以及關節(jié)的疼痛，繼續(xù)發(fā)展會出現(xiàn)系統(tǒng)性病變，進而累及神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、腎臟等臟器。狼瘡的主要特征是自身抗體的產(chǎn)生，如抗核抗體，這些抗體由B 細胞產(chǎn)生，而異常的輔助T 細胞與免疫耐受破壞有關[18-19]。組蛋白乙酰化參與了B 細胞的發(fā)育，HDAC 抑制劑可誘導B 細胞表達是CMH-Ⅱ、CD21、IL-12 以及IL-6，最終促使B 細胞發(fā)育成熟，并產(chǎn)生相應的抗體[20-21]。有相關實驗表明，去甲基化制劑治療后CD4T 淋巴細胞會失去功能[22]，SLE 和RA患者中T 細胞DNA 均為低甲基化狀態(tài)[23]。藥物可誘導狼瘡的產(chǎn)生，比如異煙肼、普魯卡因胺等，停藥后狼瘡癥狀普遍都會消失[24]。這些藥物都是去甲基化劑，具體機制可能是通過ERK途徑的信號轉導減少，導致ERK 通路抑制，使DNA 甲基轉移酶以及相關敏感蛋白過度表達，并進一步活化T 細胞[25]。體外去甲基化T 細胞轉移到小鼠后，也可以導致小鼠狼瘡的發(fā)生[26]。T 細胞基因組啟動子低甲基化后，穿孔素、CD70 和CD11 過表達[27]，進一步加重細胞毒效應。

女性狼瘡患者CD40L 啟動子區(qū)甲基化與高表達平行。CD40L 存在于女性X 染色體上，由于啟動子區(qū)的高甲基化，通常處于沉默狀態(tài)[28]。狼瘡患者的細胞中也發(fā)現(xiàn)了組蛋白修飾。小鼠狼瘡模型中，在脾細胞免疫場中發(fā)現(xiàn)H3 和H4 組蛋白的低乙酰化[29]，用HDAC 抑制劑TSA 和SAHA 治療這些小鼠，改善了小鼠腎小球腎炎和脾腫大[30]。miRNA 的調節(jié)機制最近也有報道，狼瘡患者外周血單核細胞mir-164a 水平顯著降低，使得INF-α/β 調節(jié)機制發(fā)生缺陷，導致狼瘡發(fā)生[31]。

3 系統(tǒng)性硬化

系統(tǒng)性硬化癥（SSc）過去也稱作硬皮病，SSc的病理特征包括進行性的組織纖維化和廣泛的血管病變，纖維組織可以沉積在許多內(nèi)臟器官中，包括肺、心臟、胃腸道和腎臟。有研究表明表觀遺傳修飾在系統(tǒng)性硬化的發(fā)病機制中起著重要的作用。這一類疾病是由T 細胞、B 細胞、細胞因子和趨化因子共同介導的[32]。據(jù)報道成纖維細胞中膠原合成的增加，與FLI1 基因高乙酰化抑制有關[33]。FLI1 是Ets 家族的成員，通過Sp-l 依賴途徑抑制膠原生成，HDAC抑制劑TSA 可以阻止SSc 患者真皮I 型成纖維細胞膠原的誘導，以及纖維連接蛋白的表達[34]。TSA 可降低SSc 成纖維細胞中幾乎所有HDACS 的轉錄，進而降低SSc 成纖維細胞Ⅰ型和Ⅱ型膠原的釋放，但它不上調促進生長的分子（例如ICAM-1 和CTGF）的表達[35-36]。DNA 甲基轉移酶抑制劑，能夠重新激活抗纖維化基因SOCS-3 的表達，導致SSc 成纖維細胞中膠原的釋放[37]。SSc 患者不僅有纖維細胞表觀遺傳學的改變，在T 細胞中的改變也有報道。Lei 等人描述SSc 患者中CD4T 細胞的DNA 低甲基化、和甲基化相關基因表達異常[38]。

4 表觀遺傳學在免疫性疾病治療中的應用

關于自身免疫性疾病表觀遺傳異常的知識，正在迅速增長，這個領域的研究很重要，因為目前對這些疾病的診治還遠不能令人滿意。越來越多的數(shù)據(jù)表明HDAC 抑制劑可能用于治療類風濕關節(jié)炎，減輕關節(jié)腫脹、滑膜炎癥和關節(jié)破壞[39]。對于狼瘡，使用HDAC 抑制劑，有希望減少蛋白尿、腎小球腎炎和脾臟的病變[40]。此外，HDAC 抑制劑也有助于其它自身免疫性皮膚疾病的治療，減輕炎癥的破壞作用，比如硬皮病[41]。

一般來說，開發(fā)潛在的靶向性藥物，特別是一種獨特的高密甲基化/乙酰化抑制劑，是最有希望的，靶向藥物可以減少副作用，提高治療效率。據(jù)報道，沿著這條路線開發(fā)的TSA 和HDAC7 的特異性抑制劑，可抑制SSc 發(fā)病，而后者更顯示出較少的副作用[42]。DNA 甲基化轉移酶在SSc 患者的T 細胞中存在降低現(xiàn)象。因此，開發(fā)一種能提高DNA 甲基轉移酶活性的藥物，也可以具有治療價值[43]。在自身免疫性疾病中，靶向差異表達的特異性miRNA,，可能是一種有潛力的治療方法[44]。但是由于一個miRNA 可以有多個靶點，這種方法還需要仔細研究。

5 總結

表觀遺傳學在各類疾病中扮演了重要的角色，起初的研究著重在腫瘤領域，而現(xiàn)在越來越多集中在對自身免疫性疾病的報道。任何疾病的產(chǎn)生都是由多種致病因素導致，而表觀遺傳學作為基因調控的開關，可以闡述炎癥性疾病中炎癥介質增多、白細胞活化的原因，可對自身免疫性疾病發(fā)病機制進行有力補充。在此基礎上，開發(fā)出調控甲基化和乙酰化狀態(tài)的靶向藥物，或者研制出有針對性的miRNA，可以治療相當一部分與表觀遺傳學相關的疾病，包括腫瘤和自身免疫性疾病，表觀遺產(chǎn)學為各類疾病的治療提供了更廣闊的思路，對醫(yī)學科工作者來說，有很高的研究價值。