中藥配方顆粒質量控制研究現狀分析與思考

禹亞杰，包銳

（四川護理職業學院，四川 成都 610100）

0 引言

中藥配方顆粒是中藥現代化、產業化的產物，是由單味中藥飲片經水提、濃縮、干燥、制粒而成，經中醫臨床配方后，供患者沖服使用[1]。中藥配方顆粒（以下簡稱配方顆粒）是中藥飲片的補充形式，改變了中藥湯劑的用藥方式。在中醫藥理論指導下，通過臨床醫師的處方組合，在某些藥理作用方面可以起到與傳統飲片組方相似的效果，甚至優于傳統湯劑效果[2]。與傳統中藥飲片相比，配方顆粒體積小、攜帶方便、服用方便。在一定程度上改變了人們對傳統中藥湯劑煎煮繁瑣、服用量大、儲存不便、攜帶不便的認識。相較于傳統中藥飲片的生產工藝和質量控制，配方顆粒在生產過程中由于設備要求高、工藝復雜、對原材料的要求高等因素致使價格比傳統中藥飲片高1～2 倍[3]。中藥配方顆粒繼承和發揚了中醫藥理論，保持了中醫藥特色和優勢，但人們在使用配方顆粒的同時也對其質量存在疑慮。如何保障配方顆粒與傳統飲片質量和療效的等效性，仍是人們爭論的焦點。2019 年，國家藥品監督管理局發布《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求》（征求意見稿），國家藥典委公布了160 個品種的試點配方顆粒統一標準。以較高的規格對配方顆粒的質量進行規范。但相較于臨床常用的600 多種規格的中藥飲片，統一標準的試點配方顆粒數量遠遠不足，這也是配方顆粒未來的機遇與挑戰。本次研究通過現有的文獻資料等，總結標準湯劑和配方顆粒的質量研究現狀，以期為配方顆粒質量控制提供一定參考。

1 標準湯劑控制研究現狀

中藥材或中藥飲片制備成中藥配方顆粒后已完全失去其外觀性狀、氣味與鑒別點等特征，如何評價二者的等效性及臨床療效一直存在爭議。標準湯劑是以中醫理論為指導，以臨床應用為基礎，結合現代提取方法，將單味中藥飲片經標準化工藝制備而成的水煎劑[4]。標準湯劑是衡量配方顆粒是否與臨床湯劑基本一致的物質基準，為使配方顆粒能夠承載中藥飲片的安全性、有效性，需要以標準湯劑為橋接。故標準湯劑應按照臨床湯劑煎煮方法規范化煎煮，固液分離，以出膏率、有效（或指標）成份的含量及轉移率、特征圖譜等綜合表征，保證以其為中間體制備的顆粒劑與中藥飲片具有臨床療效一致性。

1.1 標準湯劑出膏率及影響因素

按照《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求》（征求意見稿）有關規定，中藥標準湯劑的出膏率范圍為均值加減3倍SD或均值的70%～130%（干膏粉計算浸膏得率及標準偏差）。邱連建[5]等以24批市售魚腥草為樣品，來源于重慶的3 個樣品中的1個樣品、來源于湖北的5 個樣品中的1 個樣品和來源于四川的16 個樣品中的8 個樣品的出膏率大于平均值。凌成利等[6]研究了15 批不同產地天麻標準湯劑的出膏率，結果來源于湖北的6 個樣品中的5個樣品，來源于云南的5 個樣品出膏率大于平均值；來源于東北、湖南、貴州的共4 個樣品出膏率全部小于平均出膏率。王學圓等[7]測定了不同產地的荷葉的標準湯劑出膏率，來自湖南的9 個樣品中的2個和來自江西的5 個樣品中的4 個樣品出膏率大于平均出膏率。以上數據在一定程度上表明在相同的制備條件下，產地是影響出膏率的原因之一，配方顆粒要求投料的“道地性”是必要的。當然，也可能與某些地區的樣品量少、樣本基數低有一定關系。中藥飲品的規格是影響中藥煎出率的重要因素。林杰等[8]研究了白芍飲品的厚度對標準湯劑出膏率的影響，結果表明白芍飲片越厚其出膏率越低。

1.2 標準湯劑轉移率及影響因素

標準湯劑是否具有和中藥飲片相似的臨床效用，取決于中藥防病治病的物質基礎“化學成分”特別是有效成分或物質質量標志物（Q-marker）[9]的轉移率。用于標準湯劑轉移率測定的標志物一般是中藥材（中藥飲片）中含量較高的成分，或能代表其主要臨床療效的成分[10]。多數標準湯劑中用于標示轉移率的成分與藥典規定的質量控制成分一致[11-13]，少數與藥典規定質量控制成分不一致[7]，其原因有三：首先，制備方法不同，藥典中的含量測定多用有機溶劑提取，標準湯劑則采用傳統水煎煮方法。使某些脂溶性較強的成分無法溶出，故難以測定。其次，某些成分具有揮發性，水煎煮過程中可能隨煎煮液蒸發，也難以測定。故對含揮發性成分的中藥標準湯劑或配方顆粒采用單獨提取揮發油按比例加入的方式制備。最后，藥典規定的成分不一定是該味藥發揮臨床療效的物質基礎。以臨床療效為準則的標準湯劑可以選擇更能代表臨床療效的成分標示轉移率。與出膏率類似飲片厚度[8]、產地[5,7,13-15]等因素也同樣影響指標成分的轉移率。除此之外，炮制也是影響轉移率的原因之一[16]。

1.3 標準湯劑指紋圖譜研究進展

中藥指紋圖譜是整體分析中藥成分的國際公認最有效的手段，以指標成分為基準對中藥材（中藥飲片）與標準湯劑比較進行指紋圖譜研究，有效控制標準湯劑的質量。指紋圖譜也是在《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求》（征求意見稿）中建議標示標準湯劑的方法。有研究者[17]利用高效液相色譜技術研究了15 批甘草標準湯劑的指紋圖譜，并指認出13 個特征峰。王子怡等[18]對不同產地的16 批山楂葉標準湯劑進行測定，建立山楂葉標準湯劑HPLC 指紋圖譜，并對5 種黃酮類成分綠原酸、牡荊素鼠李糖苷、牡荊素葡萄糖苷、蘆丁、金絲桃苷進行含量測定。許懷禮等[19]利用UPLC 分析了15 批鹽杜仲的標準湯劑，確定了其指紋圖譜，指認出9個共有峰。董青等[20]建立UPLC-UV 指紋圖譜，有7個共有峰，并同時測定斯皮諾素和酸棗仁皂苷A含量。陳錦霞[21]等創新性的將火麻仁標準湯劑的水溶性和脂溶性分別建立指紋圖譜，并標示出10 個特征峰。

2 配方顆粒質量研究現狀

配方顆粒是中藥飲片新的臨床應用形式，按照中藥藥典的顆粒劑項下的相關規定。顆粒劑是中藥飲片的臨床替代品，與傳統的中藥用法相比有諸多優勢。但仍有人在配方顆粒的質量與傳統湯劑等效性上存疑。因此，如何確保中藥配方顆粒質量，如何解決配方顆粒品質優劣評價與及安全性、有效性評價，成為中藥配方顆粒研究者和生產企業亟待解決的問題。2020 年11 月國家藥典委發布“關于中藥配方顆粒品種試點統一標準的公示”廣東一方制藥有限公司、江陰天江藥業有限公司、四川新綠色藥業科技發展有限公司、北京康仁堂藥業有限公司、華潤三九醫藥股份有限公司、培力（南寧）藥業有限公司、神威藥業集團有限公司、天士力醫藥集團股份有限公司和安徽九洲方圓制藥有限公司9 家公司提供的160 個品種配方顆粒的試點統一標準。根據配方顆粒的特點和中藥化學成分的復雜性，應通過加強專屬性鑒別和多成份、整體質量控制來控制配方顆粒的質量。建立與藥效相關的活性成份或Q-marker 含量測定項，采用指紋圖譜或特征圖譜等方法進行整體質量評價，也可以采用生物活性評價方法。

2.1 活性成分或質量標志物（Q-marker）含量測定

活性成分或質量標志物（Q-marker）的含量是標示藥物質量的重要指標，中藥制備成配方顆粒后已完全失去性狀鑒別的“外貌特征”，故含量測定成為控制其質量的重要參數。王曉偉[22]等通過建立高效液相色譜法-二極管陣列檢測器（HPLC-DAD）雙波長法同時測定不同廠家的柴胡配方顆粒中的柴胡皂苷a 和柴胡皂苷b2 的含量，測定結果顯示不同廠家的兩種皂苷的含量差異較大。呂佳佳等[23]利用甘草中的活性成分甘草苷和甘草酸的含量作為優化甘草飲片制備甘草配方顆粒工藝的指標。劉恩俊等[24]通過將12 批不同產地的黃精制成配方顆粒后，利用紫外分光光度法測定黃精多糖和總酚含量，結果表明不同產地的黃精配方顆粒兩者含量差異較大，分別規定總酚含量不得低于11.00mg·g-1，黃精多糖含量不得低于24.00mg·g-1；利用HPLC 測定黃精中主要成分5-羥甲基糠醛的含量，并將5-羥甲基糠醛含量不得低于0.500mg·g-1列入質量標準。黃博等[25]利用HPLC 法測定了不同廠家腫節風配方顆粒的指紋圖譜，并同時測定了綠原酸、異嗪皮啶、迷迭香酸的含量，結合化學計量分析后得出不同企業腫節風配方顆粒質量不一致性。在公布的160 個品種中包含了腫節風的統一試點標準，可以在極大程度上改善不同廠家質量差異較大的問題。

2.2 配方顆粒的指紋圖譜和特征圖譜研究

指紋圖譜和特征圖譜作為公認的質量控制手段，對多組分配方顆粒的質量控制有著重要意義。高效液相色譜、超高液相色譜、MS 等技術常用于建立配方顆粒的指紋圖譜或特征圖譜。王趙等[26]利用HPLC 指紋圖譜對比不同廠家的金銀花配方顆粒的質量，共檢測29 批次，確證了17 個共有峰，指認出10 個特征峰；結合聚類分析樣品按廠家基本可聚為一類，其中綠原酸特征峰對指紋圖譜影響最大。王曉偉等[27]利用高效液相色譜-二極管陣列檢測器-蒸發光檢測器（HPLC-DAD-ELSD）聯用技術建立19批柴胡配方顆粒的指紋圖譜，不同檢測器的共有峰不同。其中HPLC-DAD（210nm）指紋圖譜共有峰14 個，HPLC-DAD（254nm）指紋圖譜共有峰9 個；HPLCELSD 指紋圖譜共有峰10 個。同時確認了柴胡皂苷a、柴胡皂苷b1、柴胡皂苷b2 及柴胡皂苷c 主成分峰。此外HPLC-MS/MS 等技術也用于配方顆粒的特征圖譜的建立[28]。

2.3 配方顆粒等效性評價

配方顆粒與傳統飲片的等效性評價是研究者一直致力解決的問題。有研究表明，通過指紋圖譜數據結合聚類分自（CA）與主成分分析（PCA）[29]，以標準煎液與配方顆粒相似度為參考評價配方顆粒與傳統中藥飲片湯劑的相似性。也可以通過測定給藥后試驗動物的血清藥物化學成分對配方顆粒的標準湯劑進行生物等效性研究[30]。謝平等[31]利用大鼠模型以UPLC-MS 定量分析方法測定大鼠血漿中三葉青藤葉配方顆粒新綠原酸、綠原酸、葒草苷、異葒草苷、異葒草苷-2'-O-鼠李糖苷五個效應組分的血藥濃度，比較配方顆粒與湯劑在大鼠體內的藥動學特性及生物等效性。結果表明三葉青藤配方顆粒與湯劑有生物等效性。韓月丹等[32]比較了相同生藥量濃度下姜半夏配方顆粒與飲片煎劑對小鼠AML12 肝細胞毒性的差異，結果表明在相同生藥濃度下，中藥配方顆粒毒性比飲片煎劑小，這可能與中藥配方顆粒制備過程中的加工制備方式有關。另有研究者利用化學相似性與生物等效性相結合來評價配方顆粒與傳統湯劑的一致性[33-34]。

3 分析與思考

出膏率和轉移率是標示中藥中主要成分提出與轉移的重要指標數據，標準湯劑的出膏率與轉移率直接影響配方顆粒的質量與制作成本。若出膏率與轉移率低，相同重量的原藥材制備的配方顆粒產率降低，價格會隨之升高。這必將影響配方顆粒的推廣與市場占有率。從上述文獻中可以發現，出膏率與中藥的產地關系密切，這與中藥的“道地性”理論相適應。這提示我們在制備標準湯劑或配方顆粒質量標準時需考慮不同產地藥材差異性。

活性成分或質量標志物（Q-marker）是中藥發揮臨床療效的基礎，其含量也是評價配方顆粒與飲片一致性的重要指標。由于中藥中成分復雜，《中國藥典》在控制中藥質量時多采用脂溶性成分，而配方顆粒要采用水煎煮的方式提取必然與《中藥藥典》規定的含量測定成分有差異。目前公布的統一標準中主要是關注配方顆粒的外觀性狀等特征，如何找到更適合配方顆粒質量控制的含量測定成分依然是配方顆粒質量控制的瓶頸。且對于配方顆粒的一致性評價方法過于單一，我們應將Q-marker 與動物實驗相結合進行研究。既要控制配方顆粒與飲片在質量上的一致性，也要控制其生物等效性中的一致性。

在標準湯劑與配方顆粒的指紋圖譜研究中高校液相與超高液相發揮了重要作用，但僅僅依靠此類檢測技術不足以全面控制配方顆粒的質量。如揮發性成分與無紫外吸收的成分并不能被很好的檢出。故在控制配方顆粒質量時我們需要借助多方檢測形式如HPLC-MS 及氣象色譜等。

4 結語

中藥配方顆粒是適應形勢下的中藥飲片的傳承與發展，改變了中藥傳統的湯劑服用方法。經過近年來研究者與企業的共同努力，中藥飲片標準湯劑和中藥配方顆粒的質量均一性、穩定性，臨床療效的等效性方面取得了長足發展。隨著國家統一標準的范圍越來越廣，新的提取、濃縮、干燥、檢測技術的發展，中藥配方顆粒質量會更趨于穩定。中藥配方顆粒會與傳統飲片一起豐富中藥的用藥形式，使中醫藥現代化更上一層樓。