子宮肌瘤與維生素D 關系的研究進展

王子豪，周建政，王美雲，楊玲

子宮肌瘤是最常見的女性生殖系統良性腫瘤之一，據統計，在世界范圍內，大約70%以上的育齡期女性患有子宮肌瘤，雖然其中只有25%的患者有嚴重的臨床癥狀[1]，但這些臨床癥狀——包括經量增多、經期延長、尿頻甚至不孕等，不僅影響了女性的生活質量，而且造成了患病婦女的心理精神創傷。子宮肌瘤的發病機制復雜，但細胞外基質（extracellular matrix，ECM）蛋白的沉積似乎是肌瘤發生及生長的關鍵步驟。目前子宮肌瘤的治療方案主要分為藥物治療及手術治療[2]。其中，促性腺激素受體激動劑（gonadotrophin-releasing hormone agonist，GnRHa）、非甾體類抗炎藥、氨甲環酸等藥物治療的不良反應較大；子宮動脈栓塞術和肌瘤剔除術術后復發率高，有二次手術的可能；高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）相較于其他保留子宮的治療方案可以更徹底地清除病灶，且預后更好、復發率更低，而子宮全切術可以完全杜絕子宮肌瘤再生，但是這兩種手術高額的費用無疑會增加社會醫療負擔，而且手術風險也使多數女性無法接受。此外，對于那些肌瘤較小、癥狀較輕的患者，至今還沒有一種較為契合的治療方案，所以尋找一種或多種高效、廉價的藥物治療方案有著重要意義。

根據既往研究，Pavone 等[3]總結了子宮肌瘤發生的高危因素，如年齡、家族史、高體質量指數、絕經前狀態、高血壓和黑人種族等。而最近的研究發現，維生素D 缺乏似乎也是導致子宮肌瘤發生、發展的危險因素。

維生素D 在人體內發揮重要作用，其發現源于醫學界在1920—1930 年對佝僂病的研究。在維生素D 被發現后的50 多年里，其作用主要被認為是控制鈣磷代謝、維持骨骼的正常結構和功能。之后的研究發現，維生素D 可以調節細胞的增殖和分化，抑制血管生成，刺激細胞凋亡，對人體多系統也有很大影響。目前，醫學界認為維生素D 在心血管系統、代謝、免疫和腫瘤發生等方面均發揮著不可或缺的作用。對于婦產科而言，維生素D 可以通過影響雄激素和胰島素等激素影響月經周期，而不孕癥和多囊卵巢綜合征也已經被證明與維生素D 水平降低有關[4-5]。近年來，越來越多的臨床研究也表明血清維生素D 水平與子宮肌瘤的發病率呈負相關[6]，并且Mohammadi等[7]的一篇Meta 分析進一步證實了這一觀點。

1 子宮肌瘤的發生機制

目前子宮肌瘤的發病機制尚不明確。不過，大多數學者都認可ECM 蛋白的沉積在子宮肌瘤的發生、發展中起關鍵作用。這一學說的核心思想為傷口的愈合和修復過程會在子宮發生炎癥或受到損傷后被激活，這一過程如果失衡會引起ECM 蛋白過度積累，最終導致子宮肌瘤的發生、發展[8-10]。該學說認為，除有害刺激、機械力、缺氧和氧化應激外，女性的排卵、月經和著床等都會造成子宮損傷，從而導致腫瘤壞死因子α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）、激活素A 和轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）的產生。其中，TGF-β 是成纖維細胞分化為肌成纖維細胞的中心因子，而肌成纖維細胞產生ECM 蛋白——包括膠原蛋白、纖維連接蛋白、層蛋白、纖維蛋白和蛋白多糖等，修復受損的子宮肌層。在修復過程中，TNF-α 和激活素A 可以直接或間接激活Smad1、Smad2 信號通路，增強TGF-β對成纖維細胞的轉化；而雌激素可以通過激活細胞外調節蛋白激酶激酶/細胞外調節蛋白激酶（MEK/ERK）信號通路，促進成纖維細胞的增殖。此外，ECM蛋白在損傷部位不斷沉積可產生機械壓力，這種機械信號會形成異二聚體跨膜整合素-黏著斑激酶-RAS 同源基因-ERK-p38 絲裂原活化蛋白激酶（integrin-FAK-Rho-ERK-p38 MAPK）信號通路，進一步促進成纖維細胞增殖和ECM 蛋白的產生。在正常的機體中，當受損的組織修復完成后，多余的肌成纖維細胞和ECM 蛋白會發生凋亡水解。而在子宮肌瘤患者體內，肌成纖維細胞和ECM 蛋白凋亡水解的過程被抑制，這一情況的發生可能與中介體復合物亞基12（MED12）基因的突變有關。既往研究發現，85%的子宮肌瘤患者體內的肌瘤細胞存在MED12基因突變[11]。El Andaloussi 等[12]的研究發現，MED12基因突變可導致Wnt4/β-連環蛋白（β-catenin）通路激活，并誘導哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的表達。mTOR 作為磷酸肌醇激酶相關激酶家族的成員，在人體組織中調節細胞生長及增殖。Crabtree 等[13]在較早期的研究中發現，長期應用雷帕霉素類似物阻斷mTOR 信號可顯著縮小子宮肌瘤的體積。

2 維生素D 治療子宮肌瘤的機制

維生素D 已被證實可以通過多種機制抑制子宮肌瘤細胞的增殖。Al-Hendy 等[14]在體外培養永生化人子宮肌瘤細胞系（HuLM 細胞）時，加入了不同濃度的維生素D（0、10、100、1 000 nmol/L），發現維生素D 雖然不能干擾MED12 基因的表達，但可顯著抑制Wnt4/β-catenin 通路的信號轉導，同時降低mTOR蛋白的表達；且這一抑制作用會隨著維生素D 濃度的增加而持續加強。Halder 等[15]研究發現維生素D可以抑制基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）并激活金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）。而MMP 在ECM 的降解、合成及重構中有重要作用，是促進膠原沉積及纖維化發生的激動劑[16]。Ali 等[17]研究發現，維生素D可以增強子宮肌瘤細胞的抗炎作用，將加入100 nmol/L 的1,25 二羥維生素D[1,25（OH）2D]的HuLM檢胞作為實驗組，未處理的HuLM 細胞作為對照組，監測后發現實驗組的細胞培養液中白細胞介素1α（IL-1α）、IL-1β、IL-6、IL-8 及TNF-α 的濃度明顯低于對照組。另外，Ali 等[17]還證明維生素D 不僅可以誘導維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）發揮功能，還會增加VDR 的表達。而此前Ito 等[18]在腎纖維化的研究中證明，VDR 可以特異性地阻斷TGF-β/Smad 信號通路，抑制腎纖維化。雖然尚未有研究在子宮肌瘤中證實維生素D 可以抑制Smad 信號通路，但Ito 等[18]的研究提供了一種思路。Hemida 等[19]一項關于乳腺癌的研究中發現，血清25 羥維生素D[25（OH）D]的水平與雌激素受體的表達呈負相關。

除上述機制外，Ali 等[20]的另外一項研究發現，維生素D 缺乏會導致子宮平滑肌細胞的DNA 損傷，而足量的維生素D 不僅可以抑制子宮肌瘤細胞繼續發生DNA 損傷，還能夠緩慢修復部分已損傷的DNA。但這一發現尚未被深入研究，而且Ali 等[20]也沒有證明這種機制是否會修復MED12 基因。

3 子宮肌瘤的治療現狀

目前為止，治療子宮肌瘤的首選方案仍為子宮切除術、子宮肌瘤剔除術、子宮動脈栓塞術和HIFU 等通過外科手術清除肌瘤的方式。但這些手術不僅價格高昂，所產生的費用會加重社會醫療負擔，而且手術治療存在著相應的風險，有時導致患者產生排斥心理，更重要的是，目前尚未完全明確手術對未來生育產生的影響。并且，除子宮切除術外，其他保留子宮的手術都無法避免肌瘤的二次發生，而二次手術不僅可能會因為盆腔粘連而變得困難，還會對患者的精神心理健康造成創傷。在藥物治療方面，目前認為最有效的是GnRHa 類藥物和選擇性孕酮受體調節劑（selective progesterone receptor modulators，SPRMs）。其中，GnRHa 類藥物可以有效改善月經量過多的問題，但由于長期使用不僅會導致骨質疏松、潮熱盜汗和頭痛等更年期癥狀外，且其價格也比較昂貴，所以目前這種藥物主要用作子宮肌瘤合并貧血患者手術前的短期治療，以糾正患者血紅蛋白含量達到可耐受手術的范圍[21]。既往研究發現，SPRMs 是一種高效的治療子宮肌瘤的藥物，不僅可以迅速、明顯減輕月經量過多的問題，甚至可以縮小肌瘤體積[22-23]。但歐洲各國在應用SPRMs 時卻發生問題，醋酸烏利司他（Ulipristal）作為孕酮調節劑，于2012 年在歐盟各國批準上市，但之后的報道中指出，每10 萬使用Ulipristal的婦女中，約有14～19 人發生嚴重肝損傷，1 人肝衰竭甚至死亡，現該藥已被歐洲藥品管理局停止市場授權[24]。無獨有偶，另一種SPRMs 藥物Vilaprisan，雖然在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中均表現出等同于甚至超過Ulipristal 的療效，但長期的動物實驗也發現該藥物具有較高的毒性，目前所有對Vilaprisan 的研究都因此而被迫停止[25]。至于其他藥物，如非甾體類抗炎藥、氨甲環酸和激素類避孕藥等，由于不良反應大、療效較差，在臨床上已較少使用。

4 維生素D 治療子宮肌瘤的展望

維生素D 是一種脂溶性的類固醇化合物，包括動物來源的維生素D3 和植物來源的維生素D2[26]。被胃腸道消化的維生素D 在肝臟中被25α 羥化酶轉化為25（OH）D，后經過1α 位羥化為1,25（OH）2D，其中25（OH）D 為體內主要貯藏形式，而1,25（OH）2D為最活躍形式。維生素D 由維生素D 結合蛋白（vitamin D-binding protein，VDBP）攜帶運輸，其受體為VDR。根據內分泌學會的定義，維生素D 不足指25（OH）D＜30 ng/mL，當25（OH）D＜20 ng/mL 為維生素D 缺乏。據統計，全球維生素D 不足或缺乏的人數約占總人口的50%～80%。

對于子宮肌瘤的治療而言，維生素D 似乎有望成為一種廉價、安全且高效的藥物治療方式。Bl?uer等[27]在體外培養子宮肌瘤和正常子宮肌層組織時，于培養液中加入25（OH）D，發現子宮肌瘤細胞和正常子宮肌層細胞的增殖均出現不同水平的抑制。此后，越來越多的研究也證實維生素D 的活性衍生物對子宮肌瘤的生長具有抑制作用。Ciavattini 等[28]對小肌瘤患者的研究發現，補充維生素D 的患者體內的子宮肌瘤似乎停止增長，但未補充維生素D 的患者的子宮肌瘤則繼續生長。Hajhashemi 等[29]對伊朗婦女的研究發現，子宮肌瘤患者補充維生素D 10 周后，肌瘤體積比對照組明顯縮小。而最近的一項研究中，Arjeh 等[30]發現維生素D 可以抑制子宮肌瘤生長，但無法縮小肌瘤體積。以上3 項研究雖然都證明維生素D 對子宮肌瘤的生長具有抑制作用，但在維生素D 是否可以縮小肌瘤體積方面存在爭議。Corachán等[31]將人子宮肌瘤移植到小鼠體內，發現高濃度（1 μg·kg-1·d-1）維生素D 長期（60 d）治療顯著縮小肌瘤體積，而長期（60 d）低濃度（0.5 μg·kg-1·d-1）和短期（21 d）高濃度（1 μg·kg-1·d-1）的維生素D 治療均未見肌瘤體積的縮小。這說明，要想抑制子宮肌瘤細胞的生長，必須使用足夠劑量的維生素D，除此之外，補充維生素D 時也應考慮人種、年齡和光照射等差異。如我國內分泌學先驅劉士豪曾提出的“腎性骨營養不良”學說，這是由于維生素D 在人體內的活性形式主要為1,25（OH）2D，而老年人腎臟功能不足，無法將25（OH）D 轉化為1,25（OH）2D；另外，既往研究發現，黑色人種對維生素D 的吸收效果更差。這些干擾因素不僅提醒研究人員制定更為嚴格縝密的試驗計劃，也為將來臨床如何高效應用維生素D 治療子宮肌瘤提出了挑戰。

另外，維生素D 相較于其他的一些藥物治療存在著明顯的優點。相較于以往的治療方式，其最大的優勢便是不良反應少。中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會在2018 年的《維生素D 及其類似物臨床應用共識》[32]中便指出，維生素D 安全劑量范圍廣，中毒病例極少，且活性維生素D 半衰期短，及時停藥就可以迅速改善中毒癥狀。而在保守治療中最有效的GnRHa 類藥物不僅引起較嚴重的更年期癥狀，而且需要在停藥1～2 個月后才可恢復正常月經；更不用說與HIFU 和子宮肌瘤剔除術相比，應用維生素D沒有損傷周圍臟器的風險，也不會影響生育功能，反而可改善生育能力。

但維生素D 的應用也存在著最明顯的劣勢，即應用劑量難以確定。如前所述，維生素D 的吸收會因為光照、年齡和人種的不同而改變，甚至個體間也存在差異，但只有足夠劑量的維生素D 才會起到抑制子宮肌瘤瘤體生長的作用。所以，在子宮肌瘤患者應用維生素D 后，可能需要較長時間的密切隨訪，如1周1 次或1 個月1 次的婦科超聲檢查，明確肌瘤的體積是否縮小。

5 結語

作為一種嚴重影響女性生理及心理健康的常見疾病，子宮肌瘤一直備受國內外專家學者的關注。一直以來，手術似乎是子宮肌瘤患者的必然選擇，但為了提供更多治療方案的選擇，降低治療成本，國內外的專家都在尋找著成本低、安全且有效的預防甚至治療子宮肌瘤的藥物。在所有的藥物中，毒性較小的天然化合物備受關注。在目前的研究中，除維生素D外，表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）、姜黃素、白藜蘆醇和異黃酮等天然化合物也被發現對子宮肌瘤的治療有積極作用[33]。不過，生物利用率低是應用這些天然化合物的一個重大挑戰。但這些天然化合物的人工合成類似物似乎更具治療效用，比如維生素D 的替代品帕立骨化醇（Paricalcitol）比維生素D 有更好的生物利用率和更低的毒性。然而目前尚無任何有效的臨床試驗可以評價維生素D 在治療子宮肌瘤時的安全性和有效性，更無任何關于維生素D 在治療子宮肌瘤時有效劑量的指導方針。所以，根據患者情況量身定制一種個性化的藥物治療方案，仍需進行長期、有效的研究。