縱隔子宮的病因及診治

高麗，夏恩蘭

縱隔子宮是最常見的先天性子宮發育畸形，發生率占所有子宮畸形的80%～90%[1]，育齡期婦女的發病率為2%～3%[2]。縱隔子宮是胚胎發育過程中雙側副中腎管融合后縱隔吸收障礙導致的，一般發生在妊娠第10～12 周[3]。從形態學方面，縱隔子宮能導致宮腔形態異常，是不孕癥及產科不良結局的誘因之一，這是臨床關注縱隔子宮的主要原因。據文獻報道，與縱隔子宮相關的不良產科結局包括流產、早產、胎兒生長受限和胎位異常等[4]。然而，并非所有縱隔子宮患者都會出現上述問題，仍有很多患者可正常妊娠并足月分娩[5]。現復習近年來關于縱隔子宮的相關研究，從基因水平及解剖結構綜述縱隔子宮的病因，探討其診療現狀及進展。

1 縱隔子宮的病因

1.1 基因水平研究胚胎發育過程中，雙側副中腎管融合最終形成輸卵管、子宮、宮頸和陰道上端。縱隔子宮是胚胎發育過程中雙側副中腎管融合后縱隔吸收受阻所致，宮腔內留有嵴狀隔板，達宮頸內口者為完全縱隔，未達者為不全縱隔。目前認為縱隔子宮的主要原因包括環境因素和醫源性因素，如暴露于電離輻射、服用己烯雌酚或甲氨蝶呤等[6]。越來越多學者開始從基因水平揭示縱隔子宮的病因。Liatsikos等[7]檢測了正常婦女和縱隔子宮患者的同源盒基因A10（HOXA10）和HOXA11 基因序列，發現縱隔子宮患者存在基因變異（P38R），其母親也具有該突變基因。HOXA10 和空通氣孔同源框2（empty spiracles homeobox 2，EMX2）基因是胚胎形成過程中與子宮發育密切相關的轉錄因子。在成年女性子宮HOXA10 的充分表達是子宮內膜容受性和胚胎著床的必要條件。EMX2 直接調控HOXA10 和Teneurin 跨膜蛋白1（Teneurin transmembrane protein 1，TENM1）基因在胚胎形成和分化過程中的表達[6]。Zhu 等[6]研究發現與正常女性相比，不全縱隔子宮患者HOXA10基因表達的mRNA 和蛋白明顯減少，而TENM1 和EMX2 表達產物增多，這種基因表達異常可能導致了不全縱隔子宮的發生。Kulp 等[8]發現與正常女性相比，縱隔子宮患者HOXA10 基因有4 個CpG 位點甲基化降低。Zhu 等[9]在1 例完全縱隔子宮患者發現HOXA11 基因序列存在一個錯義突變c.763G＞A（p.E255K），并證明了該突變破壞了HOXA11 的DNA親和力，干擾了HOXA11的轉錄活化能力，說明HOXA11突變是苗勒管畸形的病因之一。Luo 等[10]對3 例患有縱隔子宮的同胞姐妹進行了超低通全基因測序，發現了1 個非常罕見的純合變異（CDC42BPB:c.2012G＞A:p.R671Q），通過分析發現這一變異僅存在于該家族，可能導致了縱隔子宮的形成。目前關于縱隔子宮病因的基因水平的相關研究并不多，還需更深入地探討縱隔子宮發病的分子生物學機制。

1.2 解剖結構研究縱隔最早被認為以纖維結構為主，肌纖維組織很少，并且無血管分布，尤其在宮腔鏡電切過程中縱隔切面組織蒼白，幾乎無出血，使得很多學者對此觀點深信不疑。隨著對縱隔結構的不斷深入研究，學者們發現縱隔結構并非如此，縱隔中有較多的肌纖維組織并交錯編織，肌纖維不規律的收縮可能是導致流產發生的原因。既往研究認為縱隔是無血管的，關于縱隔的血管分布，也有研究通過免疫組織化學方法發現縱隔存在血管分布，但其血管面積明顯小于正常子宮壁，經過縱隔的血流量也會減少，這可能也是導致不良妊娠結局的原因。Fascilla等[11]對縱隔組織進行了完整的病理分析，發現隨著縱隔增厚組織呈現肌瘤樣結構，表現為肌細胞被較薄的膠原纖維包繞，形成大小不等的肌瘤樣結節，中等大小的血管位于肌細胞周圍的膠原纖維中，肌瘤樣結節中僅分布少量毛細血管，而這一結構主要位于宮底部，并形成了2 個圓形結構，被稱為“米奇耳朵”，隨著縱隔向下這一結構逐漸變薄，但在縱隔游離端水平再次增厚。位于縱隔頂端和“米奇耳朵”結構之間的肌纖維不同于正常肌層，呈平行分布。位于宮底的縱隔頂端結構復雜，表現為在膠原組織的背景下分布不規則肌纖維島，類似于肌瘤的結構，并融入子宮前后壁，從冠狀切面看類似于水平放置的字母“H”，這一研究詳細描述了縱隔肌纖維和膠原纖維分布與正常肌層的差異，這一差異也闡明了縱隔子宮導致不孕以及不良妊娠結局的組織結構基礎。

另外，有研究發現縱隔處子宮內膜對排卵前激素水平改變不敏感，排卵前期縱隔子宮覆蓋的內膜腺體開口數量相較子宮側壁少，這可能是縱隔子宮導致原發性不孕的原因之一。也有研究發現縱隔被覆內膜血管內皮生長因子（VEGF）受體的表達低于正常子宮內膜，由此推測該受體異常表達也是縱隔子宮的異常表現之一。Abdel Moety 等[12]分析41 例縱隔子宮患者發現，原發性不孕患者的縱隔纖維組織較多，而有復發性流產史患者的肌層成分較多。由此可見，縱隔結構中肌纖維分布、內膜血管及腺體的異常是縱隔子宮患者不良妊娠結局的影響因素之一。

2 縱隔子宮的診斷

縱隔子宮可通過超聲（包括三維超聲）、子宮輸卵管造影（hysterosalpinography，HSG）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、宮腔鏡進行診斷，對于難以鑒別的雙子宮還可以通過腹腔鏡進行診斷[13]。臨床中超聲檢查因其方便、經濟、準確性高的特點，在縱隔子宮的診斷中應用廣泛，尤其是三維超聲。有研究統計發現三維超聲診斷不全縱隔子宮的特異度達到了100%，敏感度為80.6%，而對完全縱隔子宮的特異度及敏感度均可達到100%[14]。而且三維超聲與MRI 的診斷一致性達到100%，兩種方法測量結果差異非常小，有很好的一致性，因此三維超聲一定程度上可以替代MRI[15]。

臨床中診斷縱隔子宮參考的分類方法主要有美國生殖醫學學會（ASRM）分類診斷標準以及歐洲人類生殖與胚胎學會/歐洲胃腸道內鏡學會（ESHRE/ESGE）分類診斷標準。2016 年ASRM 修訂的先天性子宮畸形分類標準將縱隔子宮定義為：子宮內縱隔頂點與雙側子宮內膜形成的夾角為銳角（＜90°），兩側宮角部內膜頂點連線中點距離縱隔頂端最低點的距離＞1.5 cm，子宮底外部輪廓向外隆突或向內凹陷深度＜1.0 cm，診斷為縱隔子宮，根據縱隔是否達宮頸內口分為不全縱隔子宮和完全縱隔子宮。完全縱隔子宮可以合并單宮頸、宮頸部縱隔和雙宮頸，也可同時合并陰道縱隔[16]。2013 版ESHRE/ESGE 分類診斷標準將縱隔子宮定義為：子宮底漿膜層內陷小于子宮壁厚度50%，并且宮腔內隔的厚度大于宮壁厚度的50%[5]。這2 種分類模式各有利弊。ASRM 分類診斷標準將子宮縱隔長度＜1 cm、縱隔兩側內膜夾角＞90°的子宮診斷為正常/弓形子宮，不推薦手術治療[16]。但縱隔長度為1～1.5 cm、縱隔內膜夾角＜90°的患者沒有明確分類，成為該分類系統的灰色地帶。但ESHRE/ESGE 分類可將ASRM 不能分類的患者歸為縱隔子宮，同時也將一部分正常/弓形子宮定義為縱隔子宮，因而選擇ESHRE/ESGE 分類診斷標準則不可避免地存在過度診斷的風險[5]。

因這2 種診斷方式在臨床中存在不同程度的不足之處，有學者提出了其他的診斷方法。鄭芳媛等[14]提出了超聲診斷標準，即測量子宮內膜凹陷（indentation depth，I）與漿膜層-縱隔頂端間距（indentation to-wall-thickness，WT）的比值來區分縱隔子宮與弓形子宮，當（I∶WT）×100%＞50%診斷為縱隔子宮。該方法可避免測量內膜凹陷形成的角度誤差，可控性和可操作性更強。波蘭的15 名先天性生殖道畸形專家（congenital uterine malformation by experts，CUME，其中包括5 名臨床醫學專家、5 名超聲醫學專家、5 名外科手術專家）共同推薦的診斷標準建議：通過三維超聲測量子宮冠狀面，測量內膜內陷深度≥1 cm，內膜凹陷角度＜140°，（I∶WT）×100%＞110%診斷為縱隔子宮[17]。CUME 診斷標準的受試者工作特征曲線下面積（AUC）達到了0.96～1.00，很好地避免了ESHRE/ESGE 分類診斷標準過度診斷的風險以及ASRM 標準的診斷不足風險，具有較高的準確性。盡管如此，CUME 診斷標準仍存在一定局限性，因其尚缺乏在不孕癥及流產高風險或低風險人群中適用性評價的臨床研究，而且該診斷方法高度依賴三維超聲，評估者對于三維彩超的熟練程度不同可能造成診斷的差異性，影響診斷結果。

3 縱隔子宮的治療

3.1 縱隔子宮手術治療宮腔鏡的應用將縱隔子宮的治療帶入了微創手術時代，20 世紀70 年代宮腔鏡成為治療縱隔子宮的一線手術方式。目前在我國使用最為普遍的是單極和雙極宮腔鏡電切鏡，有研究者通過對單、雙極電切術進行隨機對照研究發現，2 種手術方法對術后生育結局的影響沒有顯著差異，但雙極電切的手術時間、術中灌流液體吸收率和宮頸損傷的發生率更有優勢。因此，從手術安全性方面來說，選擇雙極電切可降低手術并發癥的發生[18]。近年來隨著宮腔鏡手術器械的發展，冷刀手術器械的應用日益廣泛。馬寧等[3]對比了冷刀手術和雙極電切手術在治療縱隔子宮方面的特點發現，冷刀手術的手術時間比雙極電切手術更短，手術創面的上皮化過程更快，2 種手術的出血量沒有顯著差異，且2 種手術均無并發癥和殘隔發生。Daniilidis 等[19]發現采用冷刀手術和電切手術的患者術后生育結局沒有顯著差異。因此，就術后創面上皮化而言，冷刀比電切更具有優勢。

縱隔子宮手術治療可以改善妊娠結局，增加妊娠率，增加足月妊娠率及活產率，降低流產率及早產率，同時不推遲輔助生殖的時間，而且不論縱隔大小，手術都能改善生育結局，不推薦對沒有發生異常生育結局的女性進行手術治療[20]。Paradisi 等[21]認為，不論縱隔大小，宮腔鏡子宮成形術都能顯著改善不完全縱隔子宮患者的生育能力，且生育結局與既往產科史無關。而Wang 等[4]認為手術可以明顯降低小縱隔患者（縱隔長度≤2.5 cm）的不孕癥發生率，但對完全縱隔子宮和大縱隔（縱隔長度＞2.5 cm）患者的不孕癥發生率無顯著改善。且完全縱隔子宮患者術前復發性流產率低于不全縱隔子宮患者，手術后完全縱隔子宮患者的不孕癥發生率反而高于大縱隔患者，且通過12 個月的隨訪，其妊娠率也顯著低于小縱隔患者。

3.2 縱隔子宮治療的爭議目前有很多研究證實，采用ESHRE/ESGE 分類診斷標準存在過度診斷和過度治療的風險，并且該分類系統并未對此提出推薦的解決方案，從而導致對術后殘隔區分困難，導致不必要的再次手術，增加患者不必要的醫療成本[22]。相反，對縱隔子宮治療傾向保守的研究中又必須面對治療不足的風險，對隨訪觀察過程中發生不良妊娠結局的患者進行手術治療，對于年齡較大的患者會付出更高的時間成本和醫療成本[23]。因此，對于何時選擇手術治療還需有高質量的隨機對照研究的證據支持[24]。

目前有關縱隔子宮手術治療的研究結論主要來自回顧性研究和前瞻性對照研究。世界衛生組織（WHO）臨床試驗注冊中心有2 項正在進行的縱隔子宮手術治療的隨機對照試驗（ISRCTN28960271，NTR1676）[23]。其中NTR1676 研究已開展11 年，因招募患者及隨機化分組困難，該研究分別于2011 年、2015 年擴大入組標準，納入了ESHRE/ESGE 分類診斷標準的育齡期縱隔子宮患者，以及既往有不孕癥、復發性流產及早產的女性，將患者隨機分為宮腔鏡手術組和期待治療組，隨訪至第1 次臨床確診妊娠或隨機分組后1 年[24]。期待該研究結果為臨床工作提供有價值的指引。

4 結語與展望

有關縱隔子宮發生的病因至今仍未明確，ESHRE/ESGE 分類診斷標準和ARSM 分類診斷標準存在一定的不足，雖有學者已提出解決方案，但缺乏結合臨床的研究驗證其適用性。雖然宮腔鏡縱隔子宮電切術已成為縱隔子宮的一線治療方法，但手術的時機、手術的方式步驟并沒有統一規范。因此還需更多高質量研究完善縱隔子宮診斷標準并指導縱隔子宮的治療。