桂枝抗菌活性成分及其作用機制研究進展

韋露玲，張淼，黃飄玲，滕建北

（廣西中醫藥大學藥學院，南寧 530200）

近年來對單味中藥、中藥提取物、單體化合物以及復方制劑的抑菌試驗研究已證實，多種中藥均具有較理想的抗菌作用，且不易產生耐藥性。桂枝（Cinnamomi ramulus）是中國許多經典名方中不可或缺的一味藥，來源于樟科植物肉桂（Cinnamomum cassiaPresl）的干燥嫩枝。桂枝又名玉桂、桂皮等，主產于廣西、廣東、海南及云南等地。桂枝始載于《神農本草經》，具有發汗解肌、溫通經脈、助陽化氣、平沖降氣的功效，用于風寒感冒、脘腹冷痛、血寒經閉、關節痹痛、痰飲、水腫、心悸、奔豚等［1］。現代藥理研究表明，桂枝具有抗菌、解熱、擴張皮膚血管、促進血液循環、解表、發汗、鎮痛、抗腫瘤等作用。桂枝中主要發揮抗菌作用的是具有廣譜抗菌的桂皮醛成分，其中的桂皮酸、香豆素以及原兒茶酸等成分也具有抗菌活性。

1 桂枝抗菌活性成分

桂枝中含有多種有效成分，如揮發油類、有機酸類和香豆素類，其主要有效成分是以桂皮醛為主的揮發油類化合物，也是桂枝的主要活性成分，桂枝揮發油含量在桂枝中占0.2%～0.9%，桂皮醛含量占桂枝揮發油的70%～80%［2］。除桂皮醛外，桂枝揮發油中還含有甲氧基桂皮醛、苯甲醛、3-羥基苯甲醛、萜烯-4-醇、α-蒎烯、β-谷甾醇、白菖蒲烯等成分［3］。此外，桂枝中還含有非揮發性成分如桂皮酸、原兒茶酸、香豆素、2-甲氧基肉桂酸、反式-鄰羥基桂皮酸、對羥基苯甲酸、2-甲氧基苯甲酸等［4］。

桂皮醛（Trans-cinnamaldehyde，TCA）又名肉桂醛、β-苯丙烯醛、3-苯基-2-丙烯醛，化學名稱為3-Phenyl-2-propenaldehyde，分子式為C9H8O，相對分子質量為132.16，有強烈的肉桂氣味，其中相對密度為1.05，熔點-7.5℃，沸點251℃，折射率1.61，閃點71℃，化學結構式見圖1。TCA是一種黃色強折光的液體，遇光和空氣變成暗棕色黏稠液體，具有桂油的特殊氣味和燒焦芳香味道，難溶于水和甘油，易溶于乙醇、乙醚，能隨水蒸氣揮發。研究證明TCA為桂枝發揮抗菌功效的主要物質，除抗菌作用外，其還具有抗炎、解熱鎮痛、抗腫瘤、降糖、抗肥胖和神經保護等功效，具有廣闊的應用前景。

圖1 桂皮醛結構式

2 桂枝的抗菌作用

2.1 桂皮醛的抗菌作用

桂皮醛是一種植物源殺菌劑，也是一種廣譜抗菌劑，對細菌和真菌有很強的抑制作用，特別對大腸埃希菌、沙門氏菌、金黃色葡萄球菌、肉毒桿菌、芽孢桿菌等能達到很好的抑制作用［5-7］。除此之外，其具有殺菌能力強、安全、易降解且生態友好等特點，在生活中常用在食品及醫藥化工等方面。王帆等［8］通過研究桂皮醛對大腸埃希菌生長、結構和生理指標的影響，發現用10.0 mmol/L的桂皮醛處理大腸埃希菌時，該菌生長完全受到抑制，由此推測桂皮醛可能通過氧化脅迫損傷大腸埃希菌菌體并導致其死亡。桂皮醛的具體抗菌活性見表1。

表1 桂枝桂皮醛體外抗菌活性

2.2 桂枝中其他化合物的抗菌作用

除桂皮醛外，桂枝中的其他化合物，如桂皮酸、香豆素、原兒茶酸、丁香酚、肉桂醇、β-谷甾醇、α-蒎烯、α-松油醇等化合物，對一些常見的致病菌均具有一定的抗菌作用，其中的桂皮酸、原兒茶酸對金黃色葡萄球菌具有較好的抑菌作用。桂枝中其他化合物抗菌活性見表2，化合物化學結構式見圖2。

圖2 化合物1～8的結構式

表2 桂枝其他成分體外抗菌活性

3 桂枝抗菌作用機制

3.1 桂皮醛體外抗菌作用機制

桂皮醛分子中存在一個與苯環共軛的醛基，醛基是一個親核基團，易被細菌表面的親水基吸附而穿入細胞壁，破壞細菌、真菌的細胞壁多糖結構，從而發揮抑菌或殺菌效果，而且桂皮醛中的醛基也可與細菌中的蛋白以及酶作用，破壞細菌正常的生理代謝，從而達到抑菌或殺菌效果［46］。不同濃度的桂皮醛對細菌的影響也不同，高濃度的桂皮醛通過影響細菌細胞膜上脂肪酸的分布和連接［47］，抑制細胞膜上的酶活性，調控細胞膜的流動性，增強其滲透作用［48］，使胞內物質外滲導致細菌死亡；中等濃度桂皮醛則是通過抑制細胞內三磷酸腺苷（ATP）蛋白酶的活性，影響細胞的供能以及生物膜的合成從而起到抑菌作用［49］；低濃度的桂皮醛可以與細胞內的蛋白質、激素等因子相結合，影響細胞正常分裂，從而達到抑菌殺菌的作用［50］。另外有研究發現肉桂醛能以細菌Fts Z蛋白（是最保守的細菌分裂蛋白，幾乎存在于包括結核桿菌的所有細菌中）為作用靶點抑制細菌的分裂，從而達到抑菌殺菌效果［51］。也有研究表明桂皮醛能夠滲透進入細菌細胞內部，與細菌DNA發生相互作用，影響DNA的正常合成，并且能夠改變細菌內部的離子平衡（Ca2+、K+和H+等），從而使細菌發生凋亡［52-54］。

有研究發現，桂皮醛可能對大腸埃希菌產生氧化脅迫，導致其細胞內積累過量的活性氧，引起超氧化物歧化酶（SOD）活力升高，進一步引發細胞膜脂質的氧化損傷，從而造成細胞結構的損傷和破壞，最終導致細菌死亡［8］。何學文等［9］采用沙門氏菌與MIC濃度的桂皮醛共同培養的方式，發現沙門氏菌細胞膜的結構被破壞，細胞破碎，界限模糊，細胞形態發生明顯變化，細胞膜通透性升高，引起細胞質外泄，DNA外滲，電導率滲出量上升，最終導致細菌死亡。黃曲霉是一種常見的腐生性真菌，在研究桂皮醛對黃曲霉的作用機制中發現，桂皮醛對黃曲霉生長和產毒能夠產生短時脅迫和長時脅迫效應。當產生短時脅迫效應時，可以降低黃曲霉菌活性氧簇代謝水平和減弱氧化應激反應程度；當產生長時脅迫效應時則可以加劇菌絲細胞氧化損傷程度，從而達到抑菌效果［55］。

3.2 桂皮醛體內抗菌作用機制

細菌可通過NF-κB信號通路來改變宿主基因表達，引起宿主細胞的病變和炎癥反應，Youn等［56］發現桂皮醛可以抑制由脂多糖（LPS）引起細胞膜上TLR4受體的寡聚化過程，從而降低NF-κB的活性。馬克龍等［57］研究也發現桂皮醛抑制白念珠菌的作用是通過dectin-1、TLR2、TLR4和NF-κB的表達水平來體現的，通過下調dectin-1、TLR2、TLR4和NF-κB的表達水平，來說明桂皮醛的抑菌效果。alb1mRNA是煙曲霉色素的關鍵基因，抑制alb1mRNA的表達會導致煙曲霉缺失煙綠色色素，從而失去活性，龍凱等［58］發現桂皮醛能夠抑制alb1mRNA的表達，從而達到抑菌效果。

3.3 桂枝中其他成分抗菌作用機制

金黃色葡萄球菌是人類最常見的化膿感染性病原體，當金黃色葡萄球菌感染機體后釋放一系列毒素和侵襲性酶，會引發局部性化膿感染，金黃色葡萄球菌作為Toll樣受體信號通路配基能特異性結合細胞膜上的TLR2受體，誘導細胞內信號級聯反應，包括誘導TNF-α和IL-6等炎癥因子釋放，進一步擴大炎癥級聯反應。饒春暉等［59］經過研究發現原兒茶酸能夠降低TNF-α和IL-6 mRNA表達水平。肉桂酸能有效抑制意大利青霉菌的孢子萌發，阻礙菌體生長，破壞細胞膜致使其通透性增加、內含物外滲，且能有效破壞三羧酸循環過程，菌體能量代謝途徑受阻，從而抑制其正常的生長發育，達到抑制青霉菌的目的［60］。

4 結語

由細菌導致的感染性疾病是導致現代人們生病的一個主要感染途徑。抗生素的問世對于治療這類疾病發揮了重要作用。但是臨床對抗生素的濫用會對人的心臟、肝臟、腎臟產生嚴重的危害，而且不合理的抗生素應用也使部分細菌產生了耐藥性，耐藥菌越來越普遍，而細菌感染患者易出現多重耐藥。耐藥菌的出現增加了感染性疾病治愈的難度，促使人類尋找新的對抗細菌感染的方法。

植物源殺菌劑是一類利用一些植物含有的某些抗菌物質或誘導產生的植物防衛素，殺死或抑制病原菌的生長，具有高效、低毒或無毒、易降解、選擇性高、不產生抗藥性等優點。桂枝在中國的使用擁有悠久的歷史，桂枝中揮發油類成分具有顯著的抗菌活性，其中桂皮醛桂皮酸等成分是植物源抗菌劑，也是廣譜抗菌藥，對很多細菌都具有顯著的抗菌活性。但在臨床應用抗菌方面，桂枝尚未有普遍應用。雖然目前桂枝抗菌作用機制尚不完全清楚，但其對大部分菌種都具有較好的抗菌作用，在體內對細菌有直接的抑制作用，且不易產生耐藥性。因此，可進一步嘗試研究其與抗生素聯用的效果以及具體的抗菌作用機制，從而拓展其藥用范圍，也為桂枝資源的綜合利用提供新的思路。