結核病患者診斷延遲及其影響因素研究進展

姜游力 張培澤 鄧國防 陳敬芳

世界衛生組織(World Health Organization，WHO)2020年發布的報告顯示，2019年新診斷結核病患者高達996萬例[1]。結核病的流行形勢依然嚴峻，現階段結核病的診療仍然存在很多不足。為了更好地實施結核病防控策略，WHO指出，對于咳嗽超過2周的患者，必須進行胸部X線攝影(簡稱“胸片”)進行結核病的初始篩查[2]。但是，臨床上多數結核病患者從出現癥狀到確診往往經歷了較長時間，從數周到數月不等。這種診斷延遲一方面導致病情持續加重，錯失早期診斷和治療的最佳時機[3]，另一方面也會導致結核病在社區中的進一步傳播[4]。

一、診斷延遲概述

1.診斷延遲定義：診斷延遲(diagnostic delay)也被稱為診斷總延遲，是指從患者首次出現癥狀到確診為結核病所需的時間，包括就診延遲和確診延遲兩個時間階段。其中，就診延遲是指患者首次出現癥狀到首次前往醫療機構就診的時間間隔。確診延遲是指從第一次到醫療機構就診直到患者確診為結核病所需的時間[5-6]。

2.診斷延遲定義的差異性：在國內外進行的研究中，對于“診斷延遲”定義的內容方面基本相同，但也存在差異性，主要體現在對延遲時間間隔的定義上。關于延遲的時間間隔主要有以下5種不同的定義：(1)就診延遲和確診延遲分別超過兩周(14 d)[7-8]，印度一項研究表明，以時間間隔兩周作為患者出現癥狀到首次篩查的時間節點敏感度更高[9]，這一結果也得到了WHO的認可[5]；(2)就診延遲定義為患者出現癥狀到首次就診的時間間隔超過30 d[10]；(3)診斷延遲的間隔天數超過4周(28 d)[11]；(4)將研究納入的患者診斷延遲天數整合所得出的中位數作為衡量指標，超過中位數即為出現延遲[12]；(5)診斷延遲的間隔時間超過3周(21 d)[13]。在以往的研究中主要采用的是第一種定義標準，當然有少部分研究采用了其他標準，這可能與研究設計的需要，以及不能界定就診延遲和確診延遲等原因有關。此外，在不同研究中應用的“診斷延遲”術語也存在差異，比如“就診延遲”也被稱為“患者延遲”，“確診延遲”也被稱作“醫療機構延遲”[14]，在公共衛生領域中，“診斷延遲”也可稱為“發現延遲”[15]。

二、國外診斷延遲的研究現況

WHO列出的30個結核病高負擔國家，主要分布在東南亞、西太平洋和撒哈拉以南的非洲，占據了全世界87.2%的患者例數[1]。這些高負擔國家大部分都是低收入和中低收入國家，少部分屬于中高收入國家，結核病負擔及收入水平不同，結核病診斷延遲的影響因素也各有不同[14, 16]。

(一)研究方法

為了明確各個國家和地區的結核病診斷延遲情況及影響因素，近年來診斷延遲研究在國內外廣泛開展，主要采用的研究方法包括橫斷面研究、病例對照研究、隊列研究及系統綜述等[14]，采用研究方法不同是由于患者收集方式存在差異，多數研究采取患者直接回憶的方式收集數據[12]，但也有國內研究的患者收集來自《結核病管理信息系統》登記報告的患者信息[17]。除應用橫斷面研究等觀察性研究外，近年來在國外有少部分研究針對高負擔國家和低收入、中低收入國家進行系統評價[14]。

(二)國外研究現況

1.低收入國家和中低收入國家：低收入國家和中低收入因家主要包括埃塞俄比亞、烏干達、阿富汗、馬拉維、剛果等45個國家[16]，一項針對這些國家的系統評價[14]指出，診斷延遲普遍存在且情況嚴重，如越南的診斷延遲中位數為30 d，孟加拉國為60 d，印度為74 d，阿富汗為366.5 d，巴西為110 d，烏干達為112 d。診斷延遲的危險因素主要包括：家庭人口大于5名的高負擔家庭、前往非正規醫療機構就診、初治結核病患者、交通不便利、結核病的相關知識缺乏、轉診困難及社會污名感[10, 18-19]，其中最主要的因素是就診于非正規醫療機構[18]，由于當地經濟狀況和醫療水平落后，結核病患者距離正規醫療機構較遠且交通不便利[20]，會導致診斷延遲，并且診斷延遲與當地患者的宗教信仰及結核病的高度社會污名感有重要關系[19]。此外，當地衛生機構缺乏系統性的結核病篩查措施，絕大多數患者因長時間的慢性咳嗽就診，但醫療機構缺乏結核病相應的診斷措施[21]，是導致確診延遲的重要原因。對于經濟水平較差的國家，加強結核病宣傳，正確認識結核病及提高醫療機構的結核病診治能力是減少這些國家“診斷延遲”的重要手段。

2.中高收入國家：中高收入國家包括巴西、印度尼西亞、俄羅斯、南非、馬來西亞等56個國家[16]，延遲中位數最大的是加納(104 d)[22]，其他國家延遲中位數為秘魯(57 d)、伊朗(48 d)、印度尼西亞(65 d)等[23-25]。就診延遲的主要影響因素包括：高度社會污名感、年齡>60歲、男性、沒有醫療保險、初中及以下學歷、吸煙[22, 24, 26]。而確診延遲的主要影響因素包括：首次就診前往私人醫療機構、在確診前多次轉診和首次痰涂片檢查陰性[24, 27]。因此，在這些中高收入國家的醫療機構使用更加敏感的分子生物學診斷手段可能有助于減少診斷延遲的發生。

3.高收入國家：高收入國家的結核病防治歷來都是側重于早發現和活動性結核病的治療[28]，雖然結核病發病率遠小于其他收入水平的國家，但診斷延遲情況仍然存在，一項針對意大利的診斷延遲研究顯示，意大利的結核病就診延遲中位數為31 d，確診延遲為15 d[29]。另一項來自葡萄牙的研究回顧性分析了6838 例結核病患者，發現患者延遲和醫療機構延遲的中位數分別為 33 d和 17 d[30]，提示高收入國家的延遲時間間隔相比低收入國家也并未縮短[18]，導致延遲診斷的主要危險因素包括：年齡>70歲、酒精成癮、藥物成癮、肺外結核、肺癌、慢性阻塞性肺疾病、患者距離醫療機構較遠及未發燒患者，而對于復治結核病患者，診斷延遲的現象相對于初治肺結核病患者相對少見[29-31]。另外，對于高收入國家，發生診斷延遲的患者中，外國移民的占比很高且大多來自低收入或中低收入國家[30]。因此，對外來移民的預防篩查對于這些國家結核病的防控尤為重要。

(三)國內診斷延遲的研究現況

我國屬于結核病高負擔國家[1]，是中高收入水平國家中為數不多的結核病高負擔國家。雖然我國的結核病防治取得了一定成效，但有研究表明，可能仍有超過50%的患者沒有及時就診[32]，我國結核病患者就診延遲的中位數為44 d[33]，確診延遲中位數為20 d[8]，且發達城市確診延遲現象呈上升趨勢[34]。此外，一項來自南京的研究表明，結核病患者診斷延遲的平均時間長達50.3 d[35]。導致我國結核病患者出現就診延遲的因素有：年齡>60歲、無醫療保險、女性、流動人口、生活在農村、到達醫療機構的時間超過30 min和因癥就診，確診延遲的影響因素主要包括：多次轉診、首次就診于農村醫療機構，以及就診于不具備痰涂片和痰培養檢測能力的醫療機構[7-8, 17, 35-38]。一項回顧性研究顯示，盡管男性結核病患者多于女性，但女性出現延遲的風險比男性更大，且延遲時間更長[36]，這意味著我國必須對女性患者給予更多的關注。另外，痰檢陽性的患者由于菌株在患者體內長時間繁殖，臨床上往往都經過了從輕癥到重癥的發展過程，這類患者延遲診斷帶來的危害性更大[37]。對于轉診的患者來說，多次轉診不僅會造成診斷延遲，甚至有可能造成患者的治療延遲，同時造成疾病的傳播[17]。此外，在我國農村和較偏遠的地區，確診延遲較為嚴重，這些患者一般初次就診大多選擇就近的衛生所或私人診所等基層醫療機構，這些機構通常醫療水平較差且不具備診斷結核病的能力，可能將患者誤診為感冒發燒等常見疾病，造成病情延誤，出現確診延遲[38]。由此可見，這些處于偏遠地區和農村地區的基層醫療機構的診斷和治療結核病的能力仍有待提高。我國各地經濟發展不平衡，各地區不同人群結核病診斷延遲的影響因素各不相同，進一步研究導致各地區診斷延遲的原因，給予相應的干預有助于結核病的防控。

三、特殊人群結核病診斷延遲

HIV感染人群、糖尿病、惡性腫瘤及使用免疫抑制劑的患者患結核病的風險高于普通人群，耐多藥結核病診斷延遲的定義與敏感結核病不同，并且這些特殊人群與普通結核病患者的診斷延遲影響因素存在差異，診斷延遲的間隔時間也與普通結核病患者不同。

1.HIV感染：HIV感染者相比其他群體患結核病風險更高，并且結核病也是艾滋病患者的主要死因之一[39]，對于這一群體進行早期篩查非常有必要。埃塞俄比亞的回顧性研究表明，59.9%的HIV與MTB雙重感染患者存在就診延遲[40]。一項來自巴西的研究表明，HIV感染者的結核病診斷延遲時間相比一般結核病患者更長[41]。年齡>40歲、文盲和首次痰涂片陰性是艾滋病與結核病共病患者診斷延遲的主要危險因素[41-43]，患者就診延遲平均時間為28 d，而醫療機構延遲診斷的時間為1 d，提示艾滋病患者的診斷延遲主要是患者延遲[44]。這些研究表明，對于HIV感染人群，醫療機構對患者可能合并結核病的意識相對強烈，能及早進行相關檢查，但患者對于結核病的認識仍有待提高，加強宣教提高結核病知曉率可能是減少診斷延遲的主要手段。

2.糖尿病：2017年的一項研究發現，發展中國家的糖尿病患者結核病患病率是非糖尿病人群的1.8～9.5倍[44]。一項來自北京的研究表明，合并糖尿病的肺結核患者的中位延遲時間(25 d)低于未合并糖尿病的肺結核患者(6 d)，并且延遲診斷導致肺結核與糖尿病共病患者出現更加嚴重的臨床表現和痰涂片陽性率[45]，但另一項來自中國浙江省的研究表明，相比于HIV與MTB雙重感染患者及普通結核病患者，合并糖尿病的結核病患者診斷延遲時間會更短[46]，不同地區診斷延遲存在差異的原因以往未有研究。主要影響糖尿病與結核病共病患者診斷延遲的因素是年齡<60歲和非重癥患者[46]。來自緬甸仰光地區的研究也表明，糖尿病是耐藥結核病診斷延遲的獨立危險因素[47]。這些研究提示，糖尿病患者的結核病延遲診斷可以導致更加嚴重的臨床后果和疾病傳播。

3.惡性腫瘤及免疫抑制劑使用者：隨著惡性腫瘤化療藥物、風濕免疫疾病患者和器官移植患者免疫抑制劑的廣泛使用，導致這類人群的結核病發病率升高。有研究已經將肺癌和結核病作為共病進行研究，并且結核病診斷延遲和治療延遲被認為是肺癌患者的主要臨床問題[48]。2015年的一項研究顯示，使用免疫抑制劑患結核病的患者出現診斷延遲風險是未使用免疫抑制劑患者的8.18倍[25]。一項浙江省的研究發現，腎移植患者的就診延遲平均天數是24.7 d，有25%的腎移植患者確診延遲超過了30 d[49]。在接受免疫抑制藥物治療時更容易出現診斷延遲，原因可能是此類患者在進行結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)和結核菌素皮膚試驗(TST)時，可能產生假陰性結果[49]，并且這類患者的臨床癥狀大多數僅為慢性咳嗽[25]，癥狀不典型和免疫學檢測假陰性導致患者很可能出現診斷延遲，然而現階段此類患者的診斷延遲影響因素并未得到很好的研究。

4.耐多藥結核病：耐多藥結核病診斷困難，涉及表型藥物敏感性(簡稱“藥敏”)及分子生物學檢查。WHO自2011年起推薦在懷疑為肺結核的患者中，采用分子生物學手段實現自動化快速診斷，并同時進行利福平耐藥基因檢測，用其指導臨床藥物調整。雖然，這種快速診斷的設備和操作方法簡單易行，在資源缺乏地區也易于開展，但是，仍有部分地區缺少這些設備，導致耐多藥結核病相比于藥物敏感結核病的延遲診斷和治療更為明顯。耐多藥結核病的診斷總延遲是指從患者出現結核病癥狀至患者報告藥敏結果的時間間隔，具體可分為結核病診斷延遲和醫療機構報告藥敏結果延遲，即從患者出現癥狀至痰檢診斷結核病的時間以及從結核病確診至報告藥敏結果的時間[50]，但對于延誤時間目前未有明確定義。一項橫斷面研究顯示，耐多藥結核病的中位延遲時間為102 d，且81%的耐多藥結核病患者診斷延遲時間超過90 d[51]。耐藥結核病診斷延遲的重要因素主要包括年齡>65歲、初中及以下學歷、工作收入無保障、有糖尿病病史，以及對自身病情不重視等[47, 51-52]，相比于敏感結核病，耐多藥結核病治療困難，耐多藥患者的延遲診斷給結核病的控制帶來更大的壓力。

四、問題與展望

總之，診斷延遲現象在各國普遍存在，特別是合并免疫抑制疾病的患者及耐藥患者，延遲診斷現象嚴重。其中，既有患者自身因素，也有醫療機構因認識不足、技術不足導致的確診延遲。針對這些問題，一方面需要加強結核病宣傳，另一方面需要提高醫療機構及醫護人員的診治能力。隨著各國對診斷延遲探究的廣泛開展，研究發現導致延遲的因素多種多樣，且各個國家及地區不盡相同，這將為結合實際情況改善診斷延遲問題提供有力依據，但現階段針對診斷延遲的干預措施研究較少，建議未來在了解不同地區不同人群延遲具體原因的基礎上，有針對性地開展干預，以減少診斷延遲的發生，加強結核病的防控。