預測模型在肺癌早期診斷中的應用

劉海洋 張曉菊

2019年全國癌癥報告顯示，2015年全國新發惡性腫瘤約為392.9萬例，其中，肺癌的發病人數和死亡人數均居惡性腫瘤首位[1]。肺癌5年生存率僅為18%，大部分患者確診時處于晚期，錯過了最佳治療時機。美國國家肺癌篩查試驗(NLST)結果顯示，采用低劑量CT(LDCT)對肺癌高危人群進行篩查，肺結節檢出率為24.2%，其中良性結節達96.4%，與胸部X線攝片(簡稱“胸片”)相比，LDCT可使肺癌死亡率下降20%[2]。而在通過LDCT篩查發現的肺癌中，Ⅰ期占71%，10 年生存率為80%，1個月內施行手術治療的患者10年生存率高達92%[3]。而在惡性肺結節中約18.5%為惰性肺癌，每預防1例癌癥死亡可能產生1.38例過度診斷[4]。所以，肺結節的惡性風險評估至關重要，且成為了肺癌早期診斷與隨訪管理中面臨的巨大挑戰。

預測模型是一種具有客觀、精確、穩定及可重復等優點的評估工具，能夠協助首診醫生給予肺結節患者個體水平的肺癌風險評估，根據計算出的惡性概率將患者進行風險分層，隨后制定出個體化的診療和管理方案，實現合理配置醫療資源的同時，達到患者利益最大化[5]。隨著大數據時代的到來，越來越多的“數據”產生越來越多的“預測模型”，主要目的是實現盡早對惡性肺結節進行干預的同時避免過度手術治療。本文就預測模型在肺癌早期診斷中的應用現狀進行綜述及評價。

一、預測模型的建立、驗證與更新

(一)包含傳統預測因素的經典預測模型

早在1997年，Swensen等[6]建立了Mayo模型，并在多個指南中推薦作為肺結節惡性風險分層的工具[5, 7]。該模型納入的預測因素包括：年齡、吸煙史、惡性腫瘤史、直徑、毛刺征、位于上葉，受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.833。外部驗證結果顯示，Mayo模型對肺結節的良惡性預測與4名經驗豐富的醫師預測之間存在差異，但沒有統計學意義。臨床醫生往往高估了孤立性肺結節的惡性概率，預測模型的使用可以提高對良性結節預測的準確性[6, 8-9]。值得注意的是，Mayo模型建立時65%的肺結節為良性結節，12%的肺結節無明確的病理診斷(隨訪2年無明顯變化者判斷為良性)，可能會對模型的預測效能產生影響。

此外，通過外部人群來更改變量的回歸系數或是納入全新的變量，對已建立的預測模型進行更新和改進，是預測模型的獨特優勢。Herder等[9]將正電子發射計算機斷層掃描(PET-CT)的標準攝取值(SUV)作為協變量加入到Mayo模型中，更新后模型AUC增加了13.6%，對低度惡性風險結節預測效能的改善更加明顯。但由于PET/CT的高額費用限制了該模型在臨床上的使用和推廣。

McWilliams等[10]利用泛加拿大肺癌早期檢測研究(Pan-Can)中的1871位受試者資料建立Brock模型，同時使用英國哥倫比亞癌癥機構(BCCA)中1090位受試者對模型進行外部驗證。最終Brock模型根據邊緣有無毛刺征分為a/b兩個模型，因納入預測因素數量的不同，a/b模型又分為簡單和完全模型，便于臨床醫師有針對性地選擇使用。截至今日，Brock模型仍是納入的數據量最大的預測模型，且表現出優異的預測效能，即便對于直徑為10 mm甚至更小的肺結節也是很好的風險預測工具。Winter等[11]則使用NLST數據集對Brock模型進行了外部驗證，經驗證，該模型的NLST數據集中AUC為0.905，但其區別良性和惡性病例的能力較差，校準曲線顯示模型高估了癌癥的可能性。重新計算協變量的回歸系數和截距后對模型進行重新校準，更新模型AUC為0.912，得到了一定的改善。英國胸科協會(BTS)已推薦當影像學檢查發現實性結節，經Brock模型評估且惡性風險≥10%時，應結合PET/CT結果運用Herder模型再次對肺結節進行風險分層。而針對亞實性結節，經過3個月或以上的隨訪且病灶穩定，可使用Brock模型進行風險評估后再進行后續臨床決策[9-10, 12]。

針對重度吸煙者，Gould等[13]利用多中心退伍軍人事務部(VA)研究的一部分數據建立了VA模型，包括目前或曾經吸煙、高齡、結節直徑及戒煙時間等危險因素。與Mayo模型不同，在VA模型中，肺癌或其他惡性腫瘤病史并不是肺癌發生的獨立危險因素。在將PET/CT與VA模型序貫應用時，肺癌的臨床風險評估將決定其PET/CT的獲益程度。當結節的惡性風險較低(<20%)，且PET/CT掃描結果為陰性，則最終結節為惡性的概率小于2%。然而，對于惡性風險較高的結節(>65%)，PET/CT對于確定結節良、惡性的附加價值較低，可直接考慮非手術活檢或手術活檢[6, 13]。

由于生活環境及疾病譜的差異，以歐美人群為基礎建立的預測模型在亞太人群中使用可能會不適用。Li等[14]利用371例經手術切除并且有明確病理診斷的肺結節患者數據建立PEH模型，在驗證數據集中該模型預測效能優于Mayo模型。Zhang等[15]則通過1008個良性結節和1813個惡性結節數據，根據直徑的大小分別建立了4個針對實性、亞實性結節的預測模型，預測效能良好，但尚未得到外部人群的驗證。此外，Wu等[16]利用就診于華西醫院的2061例肺結節患者分別對Mayo、Brock、VA及PEH模型進行驗證，AUC分別為0.705、0.646、0.575及0.675，結果顯示它們并不適用于中國人群。隨后建立了新的預測模型，其中隨機森林模型具有較好的預測效能，AUC為0.842。該研究也是目前最大樣本量的單中心中國人群預測模型研究。Liu等[17]在河南省3家大型三甲醫院中收集1450例有手術病理診斷的肺結節患者，建立了預測肺結節惡性風險的列線圖，經外部人群驗證其AUC達到0.876，準確率達81.78%。Yang等[18]回顧性分析三星醫學中心的242例經病理確診的結節[直徑(4±30)mm]，用來對已發表的4個模型(Mayo、VA、Brock、Herder模型)進行驗證，其中227例結節(93.8%)進行了PET/CT檢查。經驗證，Mayo、VA、Brock、Herder模型對惡性結節的預測效果相似，在判斷肺結節惡性程度上無差異(AUC分別為0.615、0.604、0.682和0.557)，且包含PET/CT的SUV的Herder模型在預測惡性結節方面并沒有優于其他模型。

隨著篩查研究的開展，亞實性肺結節被檢出的數量大幅增多。由于磨玻璃結節傳統的影像學特征(分葉、毛刺等)不明顯，而且呈惰性生長的生物學特性，讓肺結節良惡性鑒別變得更加復雜。Song等[19]研究發現，體積和質量在評估磨玻璃結節的生長中有著更高的敏感性和重復性，或許能成為預測磨玻璃結節惡性概率的有力指標。通過計算磨玻璃結節的體積倍增時間(VDT)和質量倍增時間(MDT)，實現對浸潤腺癌與微浸潤腺癌及浸潤前病變進行鑒別[20]。未來研究重點應基于肺結節長期隨訪結果的基礎上，可以把結節的體積和質量倍增時間加入到現有的預測模型中，進一步提高模型性能。

(二)基于生物標志物的預測模型

中國肺癌診斷生物標志物譜(LCBP)研究結果顯示[21]，癌胚抗原(CEA)、胃泌素釋放肽前體(ProGRP)、鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC)及血清細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)四項標志物聯合檢測可檢出57%胸部CT漏檢的肺癌患者。同時，聯合肺癌標志物可將CT篩查的肺癌檢出率從78.1%提升至90.6%。Yang等[22]建立包含血液生物標志物的LCBP模型，該模型納入的獨立危險因素包括年齡、性別、吸煙史和4項腫瘤標志物(ProGRP、CYFRA21-1、CEA和SCC)。LCBP模型對肺結節患者進行危險分層時，其敏感度達 94.6%，特異度可達 94.2%，同時通過對比驗證發現，LCBP 模型較Mayo模型更適合對中國肺癌高危人群進行肺結節的風險評估。有研究將在安德森癌癥中心留取血液樣本1年后確診為肺癌的108例吸煙者及來自美國CARET研究的216例吸煙者(良性對照組)資料用來建立模型，另外使用留取血液樣本1年后確診為肺癌的63例吸煙者和兩個歐洲隊列人群共90例吸煙者(良性對照組)資料用來對建立的模型進行驗證。建立包含4種血液生物標志物：血液前表面活性蛋白B(pro-SFTPB)、糖類抗原125(CA125)、CEA及CYFRA21-1的評分模型，其特異度為83%，敏感度為63%，最終結合吸煙史和生物標志物評分的綜合風險預測模型的AUC為0.832，而單獨基于吸煙史建立的模型AUC為0.734[23]。

最新研究顯示，7種自身抗體檢測(CAGE、HuD、NY-ESO-1、SOX-2、GBU4-5、MAGE A4、p53)用于肺癌的檢測時，其敏感度為41%，特異度為91%，與胸部CT形成互補，可降低肺癌篩查假陽性率[24-25]。Massion 等[26]將該7項自身抗體檢測加入到Mayo模型中，更新后的模型預測性能得到了改善，具有較高特異度(>92%)和陽性預測值(>70%)。此外，Lin等[27]將影像學特征聯合3個miRNA(miRs-126、210、205-5p)建立了一個肺結節良惡性分類器。該分類器的AUC為0.943，對惡性肺結節識別的敏感度為87.8%，特異度為89.8%，明顯高于Mayo模型(敏感度為73.5%，特異度為75.5%)。

既往研究顯示，單項腫瘤標志物的敏感度和特異度均不高，通過聯合檢測可大大提高敏感度，提高肺癌早期檢出率，但平行聯合檢測提高檢出率的同時，其特異度也相應降低。生物標志物可以作為預測模型非常好的一個補充因素，通過對預測模型進行擴展來提高預測性能。未來還需要更多的驗證研究來說明生物標志物在其他人群中的適用性。此外值得關注的是，Chen等[28]研究結果顯示，循環腫瘤細胞(CTC)與CEA、神經元特異性烯醇化酶(NSE)和Cyfra21-1相結合的預測模型對非小細胞肺癌的診斷比單純的腫瘤標志物更有效(訓練集的敏感度和特異度分別為84.21%和83.91%；驗證集分別為88.78%和87.36%)。在2019年11月發布的《肺癌篩查與管理中國專家共識》中，CTC被納入作為肺癌篩查的新型標志物[29]。循環異常細胞(CAC)多存在于腫瘤發生的早期階段，Feng等[30]開展的前瞻性隊列研究結果顯示，在對肺結節的良惡性鑒別診斷中，CAC(AUC為0.823)要明顯優于CEA(AUC為0.478)、SCC(AUC為0.516)、NSE(AUC為0.506)、ProGRP(AUC為0.519)和CYFRA21-1(AUC為0.535)，且血液和組織間的CAC狀態保持著高度一致。將這些有潛力的血清標志物加入到預測模型中，或許能夠成為提高預測模型精確度的有效方式。

(三)基于基因組學的預測模型

Kossenkov等[31]收集了美國費城威斯達研究所821例肺結節患者的血液樣本，通過illumina微陣列芯片的基因表達分析，建立了包含41個基因的風險預測模型，該模型對于直徑在6～20 mm肺結節良惡性鑒別中有很好的檢驗效能，該模型AUC達到0.796，優于Brock模型(AUC為0.749)、Mayo模型(AUC為0.717)和VA模型(AUC為0.714)。Liang等[32]對230份肺結節組織樣本進行了甲基化分析，以了解特定于早期肺癌的甲基化模式，其敏感度為92.7%，特異度為92.8%。使用66個血漿樣品的訓練集進一步過濾這些組織衍生的DNA甲基化標記，并選擇9個標記以建立診斷預測模型。通過對另外66個血漿樣品進行的獨立驗證，該模型對區分惡性腫瘤患者的敏感度為79.5%，特異度為85.2%。

現有的研究對大量患者的生物樣本進行了深度測序,并展示了肺癌易感基因位點突變及基因特異性位點甲基化是肺結節良惡性鑒別的潛在有效手段，但仍缺少外部人群對其進一步的驗證，且其成本較高，臨床適用性差。肺癌的發生往往是由易感性通路中的多個功能相關基因的累積效應導致的，也就是說在任何通路中的單個基因對肺癌風險可能只有中等或微弱的影響，今后還需要對這些通路進行更多生物學機制的研究。

(四)基于人工智能及影像組學的預測模型

隨著肺癌篩查研究的開展，亞實性結節所占的比重越來越高。由于亞實性結節缺乏典型的影像學特征(空泡征、胸膜凹陷征、毛刺征等)，臨床鑒別診斷變得更加困難。隨著人工智能(AI)技術的快速發展，人工智能及影像組學可作為一種更高效、更有效的肺結節篩查和評估方法。

Ardila等[33]和Ardila等[34]使用了NLST數據集中的42 290例CT數據，構建了一種以三維Inception網絡為核心的復合型卷積神經網絡。該研究對胸部CT圖像的全局和局部特征同時進行識別和提取，以及對不同時間點的胸部CT圖像進行分析，經驗證AUC達到0.944，實現了人工智能預測肺癌發病風險的現有最高精度。且與6名平均有8年臨床經驗的放射科醫師診斷結果進行了比較，模型的預測效能被證明明顯優于醫師的表現，假陽性率降低11%，假陰性率降低5%。Choi等[35]采用影像組學特征構建SVM-LASSO 模型對NLST中檢出的肺結節進行危險分層及良惡性分析，SVM-LASSO 模型包含結節大小特征和紋理特征，其準確度、敏感度和特異度分別為84.6%、87.2%和 81.2%，SVM-LASSO 模型預測性能高于肺部影像報告和數據系統(Lung-RADS)[36]。

腫瘤發展、演變的時間長短取決于腫瘤血管的粗細、多寡及其生物學行為。來自匹茲堡大學的團隊發表的算法可以對肺結節進行自動分割，并且對結節周圍的血管進行重建，以觀察結節周圍血管的狀態[37-38]。Raghu等[39]與中國人民解放軍總醫院合作，在此算法的基礎上使用PLuSS隊列的92例受試者資料建立了LCCM模型，預測因素包括：戒煙年數、血管數量和結節數量。通過PLuSS XX隊列的126例受試者作為驗證組，該模型AUC為0.882，優于Brock完全模型(AUC為0.792)和Brock模型(AUC為0.700)。

一個精確的人工智能影像診斷系統在減少放射科醫師工作量方面發揮著積極作用，并可能提高診斷準確性。然而，在人工智能模型學習階段，其學習能力取決于建立模型時所使用的數據質量和數量。目前，大多數相關研究都是在LIDC-IDRI數據庫中進行，為了使人工智能預測模型更加具有適用性，應該更多的在類似的實驗條件下在更大的經過驗證的數據庫上進行驗證或進一步的研究。

二、預測模型的應用及存在的問題

預測模型在肺癌早期診斷中作為一個非常實用的工具，越來越受到大家的關注。通過肺癌篩查模型，例如Bach模型[40]、Spitz模型[41]等有助于精確地選擇肺癌高危人群進行篩查，使肺癌篩查收益最大化。而肺結節惡性風險預測模型，例如Mayo模型[6]、VA模型[13]等則可以在患者接受手術治療或活檢前提供更多的參考信息，輔助臨床醫生做出最佳的臨床決策，減少不必要的手術治療。預測模型除了穩定、可重復以外，還可以通過加入新的預測因素在原有模型的基礎上進行更新和優化，建立新的改良模型。如Herder模型及LCCM模型[13, 39]，通過加入新的預測因素對Mayo模型進行了更新，使其獲得更好的預測能力。

預測模型作為肺癌早期診斷工具之一，該領域的相關研究一直保持著較高的熱度，其中也存在著一些問題。目前，預測模型的相關研究過分強調創建新模型以取代現有模型，并且缺乏外部人群驗證，造成了很大的資源浪費。而且，絕大多數模型都是在同一數據集上創建和驗證的，幾乎沒有進一步的分析論證。未來應更加提倡在現有的、優質的風險預測模型的基礎上，通過新的外部隊列人群數據集對模型進行外部驗證和模型的改良，不斷提高模型的預測能力。此外，目前風險預測模型數量很多，多以回顧性研究為主，但大部分樣本量較小，樣本量較大的研究則集中在歐美國家。原因可能是在亞洲國家，特別是中國，各家醫療機構的數據庫仍未得到整合，完整的隊列人群并沒有建立。未來可能需要更多的大規模的、前瞻性的、全球多中心臨床研究，減少納入人群、相關風險因素和結果的偏倚，并最大限度地減少隨訪丟失，以獲得高質量的研究成果。

雖然目前很多國內外的指南均推薦了使用預測模型進行肺癌風險分層，可惜的是，很少有學者關注預測模型如何在臨床工作流程中的有效使用。注重預測模型在真實世界應用的研究，將預測模型整合到電子健康記錄系統中，或許是未來的熱點。

三、總結

肺癌發病率及死亡率逐年升高，通過肺癌篩查將肺癌診治的端口前移到肺結節，能夠降低肺癌高危人群死亡率，意義重大。預測模型可以在進行PET-CT、非手術活檢或手術活檢之前，準確地將肺結節患者進行良惡性風險分層，輔助臨床醫師進行最佳的臨床決策，使患者的獲益最大化。目前已經發表很多包含多種肺癌危險因素的預測模型，今后的研究應更加重視風險模型的外部驗證和改進現有模型和在實際工作中的應用。同時，研發更加準確的侵入性診斷方法，以及改進現有的診斷技術也十分必要。