氫氣對器官的保護作用及機制的研究進展

王 怡，衛靜文，楊玨璽，吳松睿，周 軍

（西南醫科大學：1臨床醫學院；2麻醉學系；3醫學檢驗系，四川瀘州 646000）

2007年，Ohsawa等[1]發現氫氣能選擇性中和羥自由基，具有抗氧化和抗凋亡的特性，可以改善腦缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，IRI）和腦卒中，從此引起了氫氣在醫學領域的關注、研究及應用。

近年來，氫氣陸續被發現對多種器官中具有保護作用，涉及肝、肺、腸、胃、腎、中樞神經系統和心血管系統等。由于其無毒和易擴散的特性，在一定程度上可克服傳統藥物治療的局限性。本文就氫氣的器官保護作用及其相關機制綜述如下。

1 氫氣的器官保護作用及機制

1.1 抗氧化作用

活性氧是體內一類氧的單電子還原產物，包括超氧陰離子（O2·-）、過氧化氫（H2O2）、羥自由基（·OH）以及一氧化氮等。活性氧在人體的正常代謝中產生，可廣泛殺死體內細菌并參與調節機體免疫活性。當體內·OH 或O2·-等活性氧過多，超過機體的代謝能力時，會發生氧化應激反應，引起DNA破壞、細胞凋亡、脂質氧化等對機體有害的損傷。

Ohsawa等[1]的研究通過建立大鼠腦缺血再灌注模型，誘發氧化應激反應損傷腦組織；然后在吸入2%的氫氣，發現大鼠腦部氧化應激水平顯著降低。該研究證明了氫氣可選擇性清除ROS 中的·OH 和ONOO-，而對具有生理活性的O2·-和H2O2沒有影響（這與氫氣的弱還原性有關，這一特性決定了氫氣只與活性強的活性氧反應）。同時也發現，氫氣抗·OH的能力較強而抗ONOO-的能力相對較弱，說明氫氣是一種理想的抗氧化劑。Cejka 等[2]用含氫氣的磷酸鹽緩沖鹽水（PBS）局部涂抹堿損傷的兔角膜，發現ONOO-和丙二醛（malondialdehyde，MDA）的表達在含氫的PBS 處理過的角膜中明顯降低，說明含氫溶液可通過抑制氧化應激而促進角膜堿損傷后的愈合。有研究表明[3-5]，氫氣可以通過對ROS 的選擇性清除、對細胞凋亡的抑制，激活機體抗氧化防御系統，從而在膿毒癥腸道損傷中發揮保護作用。

此外，氫氣可通過適當增加內源性抗氧化酶的表達來實現抗氧化作用。人體內有多種抗氧化酶，包括SOD、CAT、HO-1 及谷胱甘肽過氧化物酶（gluta?thione peroxidase，GSH-Px）等，這些內源性抗氧化酶是清除活性氧（reactive oxygen species，ROS）的主要酶的成員，可抑制體內·OH產生，從而減少機體的氧化損傷。Yu 等[6]的研究發現吸入2%H2可提高野生型膿毒癥小鼠的存活率，數據分析顯示H2可降低高遷移率族蛋白B1（HMGB1）水平，升高HO-1 水平；研究還指出吸入2%H2治療嚴重膿毒癥引起的腸道損傷是一種有前景的治療策略。

1.2 抗凋亡作用

細胞凋亡是基因控制的自主性、程序性細胞死亡，多種疾病的病理過程都含有細胞凋亡，所以抑制細胞凋亡對疾病的預防與治療有重要的意義。Bcl-2與Bax的比值決定了凋亡是被誘導還是被抑制。Liu等[7]的實驗，利用富氫生理鹽水處理缺血再灌注引起的皮瓣損傷，并檢測ASK-1/JNK和Bcl-2/Bax的比值等凋亡指標，證實了富氫水可通過抑制凋亡因子表達，促進抗凋亡因子表達，從而改善缺血再灌注損傷，提高皮瓣成活率。

在腎臟疾病方面，Li 等[8]的研究表明，富氫鹽水可通過上調Bcl-2/Bax比值與抑制炎癥TNF-α/IL-6通道，從而減輕腎臟I/R損傷。此外，該研究還發現富氫鹽水可有效降低腎caspase-3、caspase-8 和cas?pase-9 的表達，從而抑制細胞凋亡。對于心血管疾病，李偉等[9]通過實驗證明氫氣可通過減輕心肌I/R后內質網應激，下調CHOP 表達，降低CaMKⅡ的氧化激活，減少細胞凋亡。其機制與CaMKⅡ介導細胞內Ca2+超載有關。Hasegawa 等[10]發現，氫氣可使血漿肌酸激酶活性降低，并通過增加抗氧化劑谷胱甘肽過氧化物酶1 的蛋白質表達以及Bcl-2 在骨骼肌中的表達，改善DMD患者的肌營養不良癥。

1.3 抗炎癥作用

炎癥反應是機體常見的一個病理過程，組織發生炎癥以后會釋放各種細胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6等），活性氧的含量也隨之增加，而羥自由基的清除可能是氫氣抗炎作用的關鍵。Gharib 等[11]首次證明了氫氣具有抗感染作用，他們在專業深海潛水團隊的幫助下，利用血吸蟲病相關的慢性肝臟炎癥模型，發現呼吸8 個大氣壓高壓氫氣可治療肝臟炎性損傷，實驗結果顯示氫氣能減少肝纖維化，增加NOSII 活性，降低脂質過氧化物濃度和血漿中TNF-α水平。Zhao 等[12]發現富氫鹽水可抑制變應性鼻炎豚鼠的炎癥反應，其機制是主要降低IL-4 和IL-13兩種促炎因子的表達。王贊等[13-14]用0.6 mmol/L的富氫水分別灌注缺血前期、缺血期、缺血再灌注期的大鼠心臟模型，結果顯示富氫水對離體大鼠心臟心肌缺血再灌注損傷有保護作用，其機制可能與抗氧化應激反應、抗炎癥等多種途徑有關。此外，富氫水還能夠減輕乙醇誘導的急性胃損傷，其主要作用機制為抗氧化、抗炎和抗凋亡[15]，表明氫氣的器官保護機制中，抗炎作用有重要地位。

1.4 抗腫瘤作用

腫瘤的發生發展是一種復雜病理生理過程，許多腫瘤細胞存在氧化應激水平高的情況下，腫瘤組織中細胞分裂、DNA復制、細胞轉移、惡變和血管增生等都有活性氧的參與。Runtuwene等[16]的研究發現含氫水處理結腸癌小鼠提高了其存活率，且含氫水與5-氟尿嘧啶聯合使用更為有效，該研究還發現高含量氫水比天然氫水表現出更強的抗氧化和抗癌活性。

癌癥的治療離不開放射治療，但放射治療給患者帶來的的輻射損傷也很大。Zang 等[17]的實驗證明富氫水可以改善受全身照射（total body irradiation，TBI）小鼠的造血干細胞損傷，對TBI 誘導的造血干細胞損傷具有保護作用，并發現富氫水可降低照射小鼠c-kit細胞中·OH水平，減輕TBI誘導的c-kit細胞DNA損傷和氧化DNA損傷。

1.5 調節信號傳導與基因表達

氫氣作為一種小分子物質，可以自由進出細胞內外或線粒體等細胞器，近年來越來越多的研究發現氫氣與細胞的信號通路有關。Guo等[18]建立了背部嚴重燒傷的大鼠模型，分別用富氫水和生理鹽水處理，測定其腎功能和細胞凋亡指數，發現富氫水可改善腎功能和腎小管上皮細胞凋亡，還能降低燒傷大鼠血清和腎組織中髓過氧化物酶水平，同時參與調節MAPKs、Akt和NF-κB等信號通路發揮保護作用。