麻醉藥物的神經保護作用與神經毒性研究進展

胡雨蛟，吳安國，歐冊華

（西南醫科大學：1麻醉系；2中藥活性篩選及成藥性評價瀘州市重點實驗室；3附屬醫院疼痛科，四川瀘州 646000)

麻醉是使用藥物或其他方法使患者整體或局部暫時失去感覺，以達到無痛目的，為手術和其他治療創造條件的一種方法。麻醉藥物對于中樞神經系統具有一定的保護作用，如對缺血再灌注（isch?emia-reperfusion，IR）損傷、創傷性腦損傷、腦卒中、蛛網膜下腔出血、神經外科手術期間腦的保護[1-2]。但也具有一定的大腦毒性和損傷作用，包括抑制和破壞嬰幼兒、小兒神經系統發育，導致記憶、學習功能障礙，致使老年患者發生術后譫妄乃至長期的認知功能障礙等[3-4]。因此，確切闡明麻醉藥物對中樞神經系統的保護作用和毒性，將為臨床麻醉藥物的選擇提供參考，本文就此綜述如下。

1 麻醉藥物的分子靶點

1.1 化學門控離子通道

化學門控離子通道可分為膽堿類、胺類、氨基酸類等。麻醉藥物主要作用于氨基酸類受體發揮作用。大多數的麻醉藥物都可抑制N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體，和興奮γ-氨基丁酸A 型（gamma absorptiometry aminobutyric acid，GABAA）受體。

1.1.1NMDA受體

NMDA 受體是離子型谷氨酸受體的一個亞型，它由NR1和NR2（2A、2B、2C和2D）亞基組成[5]。氯胺酮、異丙酚等藥物通過抑制NMDA 受體發揮麻醉作用。NMDA 受體被激活后，可增加Ca2+的通透性，也增加Na+、K+的通透性，引起突觸后膜去極化，介導興奮作用。NMDA 受體在調節生理突觸可塑性和病理性興奮性神經元死亡中的作用主要取決于其在激活時對鈣離子的影響。

1.1.2GABAA受體

GABAA 受體被激活后，可以選擇性的讓Cl-通過，引起神經元的超極化。這種超極化引起了神經信號傳遞抑制，從而降低神經元的興奮性。GABAA 受體介導的突觸抑制，是保持神經元聯系、動作電位和神經元群同步的基礎。異丙酚、異氟烷、七氟烷、咪達唑侖等麻醉藥物均通過增強GABAA 受體的作用而促進抑制性突觸傳遞[6]。

1.2 電壓門控離子通道

1.2.1Na+通道

作用于Na+通道抑制動作電位產生是局麻藥發揮麻醉作用的重要機制。吸入麻醉藥、高濃度靜脈麻醉藥物也可通過抑制Na+內流從而抑制中樞神經系統神經元動作電位的產生和傳導。氯胺酮和異丙酚等對Na+通道有阻斷作用[7]。

1.2.2K+通道

鉀離子通道由雙孔鉀通道（two-pore domain po?tassium channels，K2p）亞基組成，K2p 通道中TWIK相關鉀通道（TWIK related K+channel，TREK）主要表達于中樞神經系統，在尾狀核和殼核中表達最為豐富，在前腦皮質、海馬、下丘腦等處也均有表達。近年來關于TREK-1 在神經保護方面作用的研究較多[7-8]。乙醚和氟烷可作用于K+通道產生神經元抑制作用。

1.2.3Ca2+通道

氟烷、異氟烷等吸入性麻醉藥可以抑制電壓門控型鈣離子通道（voltage-gated calcium channels，VGCC）的Ca2+內流，從而抑制了突觸的信號轉運。近年來，有研究發現線粒體游離Ca2+可能是吸入麻醉藥對IR損傷發揮保護作用潛在的下游靶點[9]。

1.3 G蛋白偶聯受體

大多數全身麻醉藥物可直接作用于G蛋白偶聯受體等介導的信號轉導通路，通過改變神經元內環磷酸腺苷、環磷酸鳥苷的含量間接影響腦的神經電活動，如氯胺酮、異氟烷等藥物可增加神經元內cAMP 含量，右美托咪定、可樂定作用于α2腎上腺素能受體[5]。

2 麻醉藥物的神經保護作用

2.1 靜脈麻醉藥物

2.1.1異丙酚

研究發現異丙酚可通過抗炎、抗凋亡、抗氧化、抑制細胞內鈣超載、作用于血紅素加氧酶-1以及下調水通道蛋白4，表達減輕腦水腫等途徑實現神經損傷的神經保護。在多種神經損傷模型上觀察到異丙酚減輕神經元凋亡與自噬，其機制分別與增加Bcl-2及抑制Bax的表達、下調缺血再灌注損傷介導的NF-κB 依賴的p53 基因的表達以及促進PI3K 與AMPA 受體的GluR2 亞基的C 末端結合從而抑制其內化有關[4，10，11]。

2.1.2咪唑安定

研究表明，氯胺酮麻醉后，胎鼠海馬凋亡相關蛋白c-caspase 3，Bax等以及自噬相關蛋白p62等表達均發生顯著性變化，凋亡和自噬被激活，且MDA 和ROS 水平提高，進一步研究顯示咪達唑侖可通過清除ROS抑制氯胺酮誘導的自噬通量，同時減少細胞凋亡的發生，從而保護氯胺酮導致的神經細胞毒性[12]。這一研究為臨床產科麻醉中降低氯胺酮毒性提供了一種安全方法的依據。

2.2 吸入麻醉藥物

氟烷、七氟醚、地氟醚是常用的揮發性麻醉劑，其發揮神經保護的可能機制有阻斷電壓依賴性Na+、Ca2+通道、激活GABA 受體、抑制谷氨酸釋放和活化、促進抗炎、抗凋亡作用、保護血腦屏障、擴張顱內小動脈增加氧糖供應、降低腦氧代謝率等。研究表明，七氟醚預處理通過上調TREK-1 的mRNA 和蛋白水平[13]、抑制自噬以及增加調節性T細胞的數量從而減少大鼠的腦梗死體積[1]。此外，七氟醚預處理已被運用于手術中其他器官的保護，如用于冠狀動脈手術發揮心臟保護作用[14]。地氟醚也已被證明能夠減輕人類大腦短暫性缺血過程中腦組織氧合的降低、減少腦梗塞體積。異氟烷的腦保護作用研究目前頗具爭議，但仍有少量研究提示異氟烷可能通過抗凋亡作用實現對IR模型的神經保護，如降低p-JNK蛋白表達，抑制Caspase-3的表達[15]。

2.3 麻醉佐劑

2.3.1右美托咪定

右美托咪定（DEX）是近來在麻醉藥物腦保護領域研究最多的藥物，其保護作用已被公認。DEX是一種有效的α2腎上腺素受體激動劑，具有1 600∶1的α2：α1選擇性。早期研究中，DEX已被發現在腦缺血期間可減少氯胺酮、異氟醚、七氟醚誘導的神經細胞凋亡和學習障礙[16]。近年來的研究報道，DEX 通過調節NR2A、NR2B及EAAT1[17]、增加氧葡糖剝奪后的海馬腦片局灶性粘附激酶（focal adhesion kinase，FAK）的磷酸化，阻止caspase-3級聯的激活從而減少細胞凋亡[5]。

靜脈泵注負荷劑量的DEX 后再持續靜脈輸注可有效減少譫妄和躁動的發生率，對早產兒和足月新生兒均安全有效[18]。此外，因DEX 對氣道刺激性較小，特別適用于嬰幼兒。近年來還有諸多臨床證據顯示DEX 在老年患者冠狀動脈搭橋、結腸直腸癌、肝移植手術以及兒童腺體切除術等均表現出能夠減輕術后認知功能障礙（postoperative cognitive dys?function，POCD）的作用，其作用機制可能與降低血清IL-6 水平、減少血清神經元特異性烯醇化酶（se?rum neuron-specific enolase，NSE）、增加腦氧飽和度、發揮免疫調節作用相關[19]。

2.3.2氙氣

氙氣多次被報道在新生兒和急性神經損傷中具有神經保護作用。其機制可能為拮抗NMDA受體、激活質膜ATP敏感性鉀（KATP）通道、產生TREK-1激活等[5]。聯合用藥時氙氣可減輕其他麻醉藥物誘導的神經毒性作用[20]。然而由于大氣稀缺性、制備費用、特殊技術與閉路通風機的需求等因素，氙氣并未被廣泛用于臨床。此外，氙氣治療新生兒神經保護的確切濃度和持續時間還有待闡明。

2.3.3其他麻醉相關藥物

嗎啡預處理或后處理誘導腦保護，但是因為倫理和臨床實踐的原因，目前尚未用于臨床。水合氯醛、芬太尼、氟烷等麻醉劑的神經保護作用也得到了證實[21]。

3 麻醉藥物的神經損傷作用

3.1 靜脈麻醉藥物

3.1.1異丙酚

異丙酚的神經毒性近年來備受關注。研究表明，異丙酚通過下調COX亞型IV的基因和蛋白表達，抑制電子傳遞鏈復合物IV 活性，降低MMP 和ATP 的產生，從而誘導腦細胞凋亡[22]、，也可上調Fas/FasL和caspase-8下游的表達，誘導凋亡和神經炎癥的發生[23]。此外，臨床方面，在老年患者腹部手術、肺癌根治術等非心臟大手術中發現，異丙酚可誘導POCD的發生[24]。

3.1.2氯胺酮

氯胺酮腦保護方面作用的報道相對較少，更多的是有關其神經毒性的證據。氯胺酮通過激活線粒體途徑增加Caspase-3 和Bax 的表達、上調miR-107從而減少腦源性神經營養因子[25]，還可促進活性氧和丙二醛的產生造成氧化損傷[26]，另外氯胺酮可抑制Tau 蛋白的磷酸化，致使幼鼠海馬神經元凋亡和認知功能障礙[27]。

3.2 吸入麻醉藥物

在老齡大鼠，低或高劑量的七氟醚均可增加ROS的產生及NADPH氧化酶蛋白的表達，誘導細胞凋亡和自噬；而在成年小鼠，則可引起內質網應激，產生適應性反應，改善成年小鼠的神經功能；幼鼠暴露于七氟醚則會表現出認知障礙[28]。臨床研究方面，七氟醚暴露容易引起兒童譫妄，該作用可能是由于兒童的心理和神經發育不成熟、麻醉藥物殘留以及迅速出現兒茶酚胺釋放濃度過高所致。另外，新近的研究表明，異氟醚誘導的神經毒性和長期認知缺陷與NR2B 的顯著增加、calpain-2 的過度激活以及質膜KCC2斷裂有關，阻斷NR2B和calpain-2活性可顯著減弱這些反應[29]。除了麻醉藥物直接作用于幼鼠，還有證據表明，孕鼠暴露于地氟醚可通過誘導細胞死亡、破壞突觸完整性，從而損傷記憶和認知功能[30]。

4 麻醉藥物神經毒性的相關因素

4.1 麻醉藥物劑量、持續時間及麻醉暴露次數

在動物實驗中，早期的全麻藥物暴露，尤其是短暫的單次暴露，并不會導致不良的神經發育結果。2周齡的小鼠海馬神經元在單次異氟醚暴露后并未發生長期的結構變化，而連續4 d每天給予幼齡大小鼠異氟醚35 min后卻觀察到了動物記憶功能受損的表現[31]。低劑量DEX（1 μg/kg）顯示出廣泛的腦保護作用，然而高劑量（5 μg/kg或更高）用藥則會導致動物出現高碳酸血癥、酸中毒和死亡率增加[16]，并且內環境穩態的打破、血流動力學的障礙本身會加重麻醉誘導的發育性神經毒性。臨床方面也有類似的結論，嬰兒期接受少于1 h 的全身麻醉不會改變神經發育結果[32]，早期單次麻醉暴露的兒童并未表現出神經系統發育障礙的跡象。然而，長時間或兩次及以上的麻醉暴露會增加學習、記憶障礙的風險。

4.2年齡

年齡是一個很關鍵的因素。多項動物實驗及臨床研究發現幼齡動物、新生兒及嬰幼兒，因神經系統處于發育期，更易受到麻醉藥物的損害。美國食品和藥物管理局（FDA）對所有批準用于3歲以下兒童的鎮靜劑和麻醉劑發出安全警告。人類的大腦快速發育期為人類懷孕后3個月至出生后4年的時間，相當于嚙齒動物出生后7～14 d。小型嚙齒動物的發育高峰期為發育高峰點為出生后第7 d（即新生大鼠的“P7”），在此期間，突觸迅速增加，是誘導和檢測細胞凋亡的最佳時間。因此許多動物實驗選擇出生7 d的新生鼠作為模型。最近也有作者提出，P7 可能對應人類的極度早產兒，將實驗動物的麻醉暴露時間調整到出生后14 d 可能更合適，因為這個時間與人類的新生兒期和早期嬰兒期相一致[33]。與成熟大腦相反，在未成熟大腦中，γ-氨基丁酸作用于GABAA受體時引起Cl-外流，使神經細胞產生膜去極化后，開放電壓依賴鈣離子通道，增加細胞內鈣離子濃度，升高的鈣離子將影響大腦發育中神經細胞成熟和突觸發生[34-35]。因此在突觸形成期間，將未成熟的大腦暴露于阻斷NMDA谷氨酸受體或激活GABA受體的藥物，包括用于兒科和產科醫學的酒精和全身麻醉藥物，更容易引起大腦廣泛的神經細胞凋亡的急性結構和功能改變。

同樣，對于老齡患者，應格外關注麻醉藥的神經毒性。據報道，術后第一周60 歲以上的患者中有26%患有POCD[4]。

4.3 神經系統疾病

患有阿爾茨海默病等神經退行性疾病的患者在施用麻醉藥物時更需謹慎。目前已有暴露于全麻藥物后Aβ42片段和淀粉樣斑塊沉積的證據[36]。大量臨床前和一些回顧性臨床證據表明，暴露于全身麻醉藥物可能導致學習障礙、記憶缺陷和以及行為異常，幼兒和老年患者尤易受累。

決定麻醉藥物神經毒性的主要因素包括：暴露時大腦的發育階段、麻醉藥物的種類、麻醉暴露頻率和累積劑量、以及各大腦區域對麻醉藥物敏感性的差異。

5 減輕神經毒性的措施

如何減輕麻醉藥物導致的神經毒性，發揮其最大效能，是目前麻醉用藥關注的熱點。

研究顯示，在麻醉過程中或麻醉前給予多種化合物或干預手段，如神經營養型p75NTR或RhoA受體，細胞骨架穩定劑、TAT-Pep5、神經節苷脂、白藜蘆醇、米諾環素、維生素C、褪黑素、L肉堿、花生四烯酸、丁香酚、β雌二醇、鋰、高壓氧、氫氣、一氧化碳等非麻醉氣體、促紅細胞生長素和降低體溫等具有拮抗麻醉藥物誘導的神經毒性作用[37-39]。然而這些干預措施大多數未進入臨床研究階段，需要有更多的實驗支撐。具體使用的劑量、時間也有待研究。

了解麻醉誘導的神經毒性的復雜機制和影響，并通過循證方法制定避免或限制潛在腦損傷的策略尤為重要。有研究證明，抑制microRNA-34a[40]、靶向miR-665[41]、miR-214[42]可保護機體免受麻醉劑誘導的神經毒性和認知功能障礙。越來越多的研究結果為靶向作用于信號通路從而減少或規避麻醉藥物引起的神經毒性提供了可能。

手術過程中實時監測麻醉深度從而控制麻醉劑量對于減少術后譫妄與POCD的發生也具有重要意義。因此，一項臨床研究建議將腦電雙頻指數（（bispectral index，BIS）、麻醉深度指數（cerebral state index，CSI）、狀態熵（state entropy，SE）和反應熵（reaction entropy，RE）的范圍控制在40 到60 之間，narcotrend 的范圍控制在35 到64 之間，而AAI 的范圍控制在15到25之間[3]。

在麻醉藥物用于腦發育中的小兒、神經功能減退的老年患者、以及本身腦部有損傷性病變的患者時，應該謹慎選擇有神經保護作用的藥物，如吸入七氟醚、異丙酚，并且把控劑量。同時，使用具有神經保護作用的麻醉佐劑，如近年來得到廣泛認可的右美托咪定和氙氣。

6 問題與思考

近年來，關于麻醉藥物的神經保護與損傷的研究較多，相關機制研究也逐步深入。然而，由于動物暴露期間監測生命體征的能力有限，因此很難區分是麻醉劑還是生理狀態異常導致的神經損傷或神經保護。物種間發育的速度也是不同的，如相似的大腦區域在不同物種中以不同的速度成熟[33]。另外，組織中觀測到的神經元細胞凋亡是否代表在麻醉結束后長時間會出現行為或認知的異常也是未知的。而在臨床上，手術和疼痛本身可能會干擾正常神經發育，加之手術時可能發生心臟驟停、休克、呼吸暫停等意外事件，也會導致術后神經精神并發癥。這些都是研究麻醉藥物對神經系統作用時需要納入考慮的因素，也給研究增加了困難。

總之，麻醉藥物在實現麻醉作用的同時，顯示了一定的神經保護或神經毒性，如何更大地發揮麻醉及神經保護功能，同時減少神經毒性，是麻醉醫師在選擇麻醉藥物需要慎重考慮的問題，因此，了解目前麻醉藥的保護作用和神經毒性的研究現狀，將為麻醉醫師的合理用藥選擇提供科學的建議和參考。