術后認知功能障礙影響因素的研究進展

肖瑩瑩(綜述)，楊進國(審校)

(湖北醫藥學院附屬國藥東風總醫院麻醉科，湖北 十堰 442001)

我國人口老齡化日益嚴重，根據國家統計局2019年最新人口數據顯示，我國60歲及65歲以上的老年人口分別占總人口的18.1%和12.6%。隨著醫療技術的進步，越來越多的老年患者因疾病選擇外科手術治療，而手術麻醉帶來的并發癥如術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)也日益受到患者和醫務人員的關注。醫學不僅僅是簡單的治病，而是要關注患者這一整體，其術后生活質量也應該得到足夠地重視。POCD臨床上主要表現為焦慮、人格改變、記憶受損以及注意力和信息處理能力降低，目前沒有統一的診斷標準，主要靠神經心理學測試量表進行評估，常用的量表包括簡易智能量表、韋氏成人智力量表和蒙特利爾認知評估量表等。POCD的發病機制并不完全清楚，可能包括神經炎癥、氧化應激、自噬障礙、突觸功能受損以及神經缺乏營養支持等[1]。POCD的影響因素涉及患者自身、手術、麻醉和術后疼痛等多個方面，圍繞著患者整個圍術期，了解其影響因素有助于臨床醫生及早的識別高危患者，早期進行預防和干預以降低POCD發生率。現就近年來關于POCD影響因素的研究進展進行綜述。

1 術前患者因素

1.1高齡 目前與POCD最密切相關的影響因素是年齡增長，一項研究發現年齡在61～70歲組和71～80歲組POCD發生率分別為20.5%和40.9%，而80歲以上組POCD發生率可達100%[2]。老年人之所以POCD發生率較高，一方面與其正常衰老過程有關，另一方面則是手術麻醉打擊。老年人在許多器官系統中出現生理儲備能力降低的情況，包括心、肺、腎、腦等器官，增加了其對外界打擊的脆弱性。尤其是腦生理功能的改變在老年患者POCD中發揮重要作用。腦容量和白質的完整性隨著年齡增長而降低。此外，腦血流量也隨著年齡增長而降低，影響神經細胞正常功能。牙齒脫落后咀嚼功能障礙引起咀嚼傳入刺激顯著減少，導致腦血流量降低，而腦血流量降低在一定程度上增加了海馬興奮性神經遞質谷氨酸的濃度，產生興奮性神經毒性，導致海馬神經元凋亡和減少，從而導致認知功能障礙[3]。抗氧化劑谷胱甘肽濃度隨著年齡增長而降低，導致進入線粒體的底物不完全氧化，導致電子傳遞鏈中的電子泄露，從而增加活性氧生成，年齡相關氧化還原失衡可能導致N-甲基-D-天門冬氨酸受體功能減退和突觸傳遞的改變，引起認知功能衰退[4]。血腦屏障功能對維持中樞神經系統穩態至關重要，Yang等[5]研究發現，手術麻醉后，18個月齡小鼠血腦屏障的通透性高于9個月齡小鼠，提示手術麻醉可能導致年齡相關的血腦屏障功能障礙，進而導致年齡有關的認知障礙。因此，年齡相關的腦血流量降低、氧化還原失衡和血腦屏障通透性改變等都是導致老年患者易發生POCD的重要因素。

1.2受教育程度與術前認知狀態 受教育程度是最常用的認知儲備指標，研究發現受教育時間每增加1年，發生POCD的風險就會降低10%[6]，可能與高教育水平者能夠更好的補償大腦病理改變有關。認知功能障礙不僅存在于術后，也可發生在圍手術期的任何一個階段，一項前瞻性研究表明，術前存在認知功能障礙者，髖關節置換術后7 d和3個月POCD發生率顯著增加[7]，提示術前認知狀態對POCD有很好的預測作用。

1.3不良生活方式 不良生活習慣(如酗酒)會增加老年患者POCD發生率，可能與酒精相關性腦損傷有關[8]。最近一項研究發現，術前吸煙史可能降低老年患者短期POCD發生率，可能與尼古丁介導的膽堿能抗炎通路激活并抑制中樞神經系統炎癥因子釋放有關[9]。雖然有研究表明，尼古丁可能改善短期認知功能，但是其同樣可通過其他方式對認知功能造成負面影響，如導致海馬細胞凋亡、氧化應激和炎癥反應等[10]。此外，煙草中含有的其他有毒物質對神經系統的損傷也不容忽視。

1.4術前合并某些疾病 患者術前合并的某些疾病(如糖尿病、高血壓、維生素D缺乏、睡眠障礙、焦慮和抑郁等)可能對術后認知功能產生影響。一項Meta分析結果顯示，術前合并糖尿病者發生POCD的風險是非糖尿病者的1.26倍，血糖控制差者，隨著糖化血紅蛋白水平升高，POCD發生風險可能進一步增加[11]。由于糖尿病可導致神經退行性病變，而手術打擊可能增加糖尿病患者對潛在的神經病理改變的脆弱性，從而導致糖尿病患者POCD發生率高于非糖尿病患者。高血壓在老年人群中比較普遍，一項納入24項研究共4 317例患者的Meta分析指出，高血壓與POCD無顯著相關性，但是在包含大量男性的樣本中，高血壓顯著增加了POCD發生率[12]。另一項研究發現，年齡在40歲以上的高血壓患者經過抗高血壓治療后顯著提高了認知水平，而年齡在40歲以下的高血壓患者無明顯改變[13]。因此，老年男性合并高血壓控制不佳者可能是發生POCD的高危人群。維生素D是一種脂溶性維生素，對維持包括認知在內的生理功能很重要，其缺乏在老年人群中較為常見。Zhang等[14]報道了術前維生素D狀況與老年癌癥患者POCD的相關性，指出在調整混雜因素后，術前維生素D缺乏與POCD風險增加相關。因此，預防性補充維生素D可能對老年患者POCD有益。患者術前易出現睡眠障礙，可能會影響術后康復。動物研究發現，術前睡眠障礙可通過引起中樞神經系統炎癥和神經元損傷加重老年小鼠POCD[15]，此外，術前睡眠剝奪加重七氟烷吸入后神經炎性損傷，與海馬時鐘基因異常有關[16]。術前焦慮和抑郁在手術患者中經常出現，研究發現，術前存在抑郁癥狀與心臟手術后18個月認知功能明顯降低相關[17]。因此，若患者術前合并以上疾病，應給予適當的干預，以改善其疾病狀態。

1.5遺傳因素 遺傳因素對POCD的發生也存在一定的作用，如攜帶載脂蛋白E4等位基因的男性在術后認知測試中表現較女性差，即使在調整了年齡、教育水平和共患病因素后也是如此[18]。不同血型患者發生POCD也存在差異，如老年A型血患者發生早期POCD的風險較高，而O型血患者發生早期POCD的風險較低，這可能與A型血患者對有害刺激引起的應激反應較強有關[19]。

2 術中因素

2.1手術因素 目前多認為POCD與無菌性手術創傷引起的先天性免疫反應和隨之發生的神經炎癥有關；而且手術創傷本身會使機體產生強烈的應激反應，糖皮質激素水平的增加會導致神經元樹突棘縮短、丟失和形態改變，影響突觸可塑性進而影響認知功能[20]；另外，手術創傷還會導致年齡相關的血腦屏障通透性增加[5]，可能為外周炎癥引起中樞炎癥提供條件。手術對POCD的影響主要體現在手術類型方面，盡管醫療技術在不斷進步，但心臟手術后POCD發生率仍然居高不下，可能與心臟手術時間長、創傷大和體外循環技術的介入有關。

2.2腦灌注不足及腦血管自動調節能力受損 術中低血壓和栓塞等都可導致腦灌注不足，增加術后神經系統并發癥。老年患者尤其合并高血壓患者其血管壁彈性差，術中出血、特殊手術體位以及麻醉藥物的作用等可導致低血壓的發生引起腦灌注不足。腦血管自動調節能力能夠在有限的動脈壓力范圍內保護大腦不受低灌注或高灌注的影響，其功能受損可能導致腦缺血或腦充血。Kumpaitiene等[21]在心臟手術中觀察到單次最長腦血管自動調節能力受損的持續時間是POCD的危險因素，同時表明腦血管自動調節能力的平均動脈壓下限為61.4～69.5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，遠遠高于普遍接受的下限50 mmHg。每例患者腦血管自動調節能力的下限平均動脈壓可能存在個體差異，對于某些患者而言，將平均動脈壓維持在普遍接受的范圍內可能過低，從而導致了術后神經系統并發癥。腦灌注不足是導致局部腦氧飽和度降低的因素之一，局部腦氧飽和度反映的是局部大腦氧供需平衡，可由近紅外光譜技術測得，其術中低于60%的持續時間是老年患者腰椎術后POCD的獨立危險因素[22]。因此，術中監測局部腦氧飽和度有一定的必要性，可指導術中麻醉管理。

2.3麻醉因素

2.3.1麻醉藥物 丙泊酚和七氟烷是目前全身麻醉誘導和維持最為常用的鎮靜藥，關于兩者哪個改善POCD最有優勢，目前仍無絕對定論。Tang等[23]研究表明，丙泊酚可降低血清神經元烯醇化酶和S100β的水平而改善心臟術后認知功能。然而在頸動脈內膜剝脫術中，與全憑靜脈麻醉相比，使用七氟烷麻醉可維持對側半球氧合，抑制腦氧合的不對稱性，改善術后早期認知功能[24]；但是對于術前存在睡眠障礙者，則加重了七氟烷麻醉引起的神經炎癥，進而導致POCD的發生[16]。這種情況的出現，可能與多種機制參與了POCD的發生發展過程有關，同時也提示了麻醉藥物的選擇可根據患者的情況而定。右美托咪定具有鎮靜、鎮痛、抑制交感活性和擬自然睡眠作用，不僅作為麻醉輔助用藥在臨床應用廣泛，也是目前用于研究改善POCD最為熱門的藥物。研究發現在頸動脈內膜剝脫術中使用右美托咪定可降低術后短期POCD的發生，與其減輕炎癥反應和增加腦源性神經營養因子表達有關[25]；然而Whittington等[26]研究發現，右美托咪定預處理呈劑量依賴性地誘導小鼠tau蛋白過度磷酸化和聚集，導致其空間記憶損害。上述麻醉藥物可能在某種機制上對認知功能表現出有益作用，而在另一種機制上則表現出有害作用，同時也可能受到使用劑量和其他因素的影響，最終對術后認知功能表現出相對保護和損害作用。

2.3.2麻醉方式 骨科手術在老年患者中較為普遍，研究比較老年患者在全身麻醉和區域麻醉下行膝關節置換術后POCD的發生情況，結果發現，行區域麻醉的患者術后第7天表現出較高的神經認知測試分數、較低的皮質醇和血糖水平、較高的胰島素水平，與其更好的抑制應激反應有關[27]。然而，Mracek等[28]在頸動脈內膜剝脫術中卻發現，與區域麻醉相比，全身麻醉患者僅在術后第1天出現了認知障礙，術后第6天恢復正常。這種差異可能與手術類型和POCD評估方法不同有關，關于麻醉方式對老年患者術后遠期認知功能的影響仍有待進一步研究，而且可以將患者經歷的麻醉次數考慮在其中。

2.3.3麻醉深度 麻醉深度監測可以指導術中麻醉用藥，避免麻醉過深或過淺而造成血流動力學波動，可防止術中知曉和麻醉藥過量引起的術后恢復延遲。腦電雙頻指數(bispectral index,BIS)常用于麻醉深度監測。但是，將BIS值控制在何種范圍對POCD有益目前仍存在爭議。有研究指出，與淺麻醉(BIS值45～60)相比，深麻醉(BIS值30～45)可減少老年患者腹部手術后短期POCD，抑制術中應激和炎癥反應[29]。而且，深麻醉相比于淺麻醉更能夠降低大腦對氧的需求，從而提高大腦對缺血缺氧的耐受。但另外一項研究得出了相反的結論，指出與深麻醉(BIS值40～50)相比，淺麻醉(BIS值55～65)更能降低全膝關節置換術后7 d的POCD發生率[30]。各研究的手術類型不同、對深淺麻醉BIS值界定不一、麻醉藥物的干擾和認知評估方法的不統一都有可能導致麻醉深度對POCD影響的差異，未來的研究還應著眼于麻醉深度對遠期POCD影響的大樣本研究。

3 術后因素

疼痛作為第五大生命體征，日益受到患者和醫務人員的重視，手術后患者會出現不同程度的疼痛，有些疼痛甚至轉化為慢性疼痛，嚴重影響患者術后生活質量，與快速康復理念相違背。術后疼痛也是引起POCD的重要因素之一，動物研究發現術后疼痛會導致大鼠海馬區與學習、記憶和疼痛有關的N-甲基-D-天門冬氨酸受體的2B亞單位表達降低，進而導致認知功能障礙[31]。術后疼痛也會導致術后睡眠障礙或使術前本存在的睡眠障礙進一步加重，而睡眠障礙本身也對認知功能有一定的影響[15]；而且研究表明，圍術期睡眠剝奪增加了背根神經節Ⅰ型鈣通道的表達和活性導致術后疼痛恢復延遲[32]。如果不給予適當的干預，可能造成疼痛和睡眠障礙之間惡性循環,進而可能誘發或加重POCD。王炯等[33]對肺癌根治術患者行胸椎旁神經阻滯明顯減輕應激反應，緩解術后疼痛，改善術后早期認知功能。因此，圍術期進行有效地鎮痛干預對術后認知功能是有益的。

4 小 結

POCD的影響因素涉及圍術期多個方面，術前因素如患者高齡、低教育水平及術前存在認知障礙、遺傳因素和合并的某些疾病等雖然有的不可控或不可逆，但可以警示臨床醫師這些患者可能是發生POCD的高危人群，指導醫師術中決策；術中麻醉藥物和麻醉方式如何選擇以及麻醉深度BIS值維持在何種范圍對POCD最有益目前尚無絕對定論，有待多中心大樣本臨床研究進一步明確，但是術中加強監測如局部腦氧飽和度監測可優化術中管理和完善術后鎮痛可能對術后認知功能有益。此外，由于POCD的影響因素眾多，每例患者情況不同，未來POCD的防治可能需要個體化。