帕金森病疼痛的臨床與基礎研究*

雷 靜 尤浩軍

（延安大學感覺與運動疾病轉化醫學研究中心，延安 716000）

帕金森病 (Parkinson's disease, PD) 是一種常見的神經系統退行性病變，于19 世紀初被首次描述，臨床以黑質紋狀體通路多巴胺能神經元缺失引起的運動癥狀為主要表現（如靜止性震顫、運動遲緩和肌肉強直等）。近年來，PD 的非運動癥狀包括疼痛、自主神經功能障礙及精神障礙等受到關注[1～3]。在PD 發展過程中，疼痛的發生率通常在30%～95%，而且疼痛常是該病的早期癥狀之一，甚至早于運動性癥狀而出現[4]。PD 病人的疼痛臨床表現主要包括肌肉疼痛、肌張力障礙引起的疼痛、神經根性痛和中樞疼痛等[5]。臨床資料顯示，PD 病人的冷/熱刺激、機械以及電刺激的痛閾均顯著降低[6,7]。目前認為，黑質-紋狀體內多巴胺能和黑質-紋狀體外非多巴胺能神經元（膽堿能、去甲腎上腺素能和5-羥色胺能）的退行性病變與PD 相關的傷害性感受改變有關[8,9]。這些改變被認為是外周傷害性信息傳遞、脊髓傷害性反應調控、脊髓以上高位中樞痛覺辨別、感知和調控改變的基礎[10]。目前，已建立多種PD 動物模型，包括藥物誘發模型、神經毒素誘發模型、殺蟲劑誘發模型、轉基因模型及1-甲基-4-苯基-1, 2, 3, 6 四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6 tetrahydropyridine, MPTP)誘發模型等。在痛覺研究中，PD 模型常以嚙齒類動物為研究對象。本文對帕金森病疼痛的臨床特點、發生機制及嚙齒類動物PD 模型的疼痛表現給予綜述。

一、帕金森病疼痛的臨床特點

根據被臨床廣泛認可的Ford 分類，PD 疼痛有6 種常見類型，包括肌肉骨骼疼痛、肌張力障礙性疼痛、神經根性痛、中樞性疼痛、靜坐不能和其他類型疼痛。PD 病人可以出現一種或合并出現多種類型的疼痛。而在上述疼痛中，以肌肉骨骼疼痛最為常見[11]。

1. 肌肉骨骼疼痛

肌肉骨骼疼痛常發生于PD 病人的頸肩部、椎旁和小腿肌肉，表現為肌肉痙攣和關節疼痛（如肩關節、髖關節、膝關節及踝關節等），并伴有肌肉壓痛、關節活動度受限和姿勢異常等表現，適當活動后疼痛可以減輕。其中“粘連性肩關節囊炎”可被視為PD 疼痛的特征性表現，因其常出現在PD 典型的運動癥狀之前，也可以作為PD 早期的警示信號。肌肉骨骼疼痛在PD 疼痛中的發生率為45%～74%，遠高于一般人群[12,13]。其致痛原因，可能是由于骨骼肌的肌張力增高，病人長時間姿勢異常，導致骨骼、肌肉及韌帶產生慢性炎癥和結構改變而造成。該類疼痛在PD 早期，經抗帕金森病藥物治療可以緩解。但當病人出現關節攣縮、骨質增生及韌帶纖維化等組織結構改變時，抗PD 藥物的鎮痛效果會越來越差。

2. 肌張力障礙性疼痛

肌張力障礙性疼痛也屬于肌肉疼痛，但多表現為局部肌肉痙攣及疼痛、關節的扭曲和局部體位異常。該類疼痛在健康人中并不存在，但在PD 病人中表現為陣發性、自發性或由活動及運動誘發，常發生于面部、腹部、背部及四肢，被認為是PD 病人最痛苦的癥狀。肌張力障礙性疼痛在PD 疼痛中的發生率介于8%～47%之間[13,14]。該類疼痛可以在抗PD 藥物起效時 (OPEN) 出現，也可以在抗PD藥物失效時 (OFF) 出現。目前認為該類型疼痛與服抗PD 藥物和運動均相關。

3. 神經根性痛

神經根性痛表現為手指和足趾的疼痛和麻木，常局限于某一神經根支配的區域。目前普遍認為由于PD 期間的姿勢異常和肌張力障礙形成椎間盤病變，繼而導致該類型疼痛[15]。神經根性痛在PD 疼痛中的發生率為5%～20%[13,14]。

4. 中樞性疼痛

中樞性疼痛是一種持續性疼痛，表現多樣，包括感覺異常、刺痛、鈍痛、燒灼樣疼痛。病人通常將其描述為奇異，且無法形容的疼痛感，主要發生在抗PD 藥物失效時的OFF 階段，且在患病較嚴重的一側[16,17]。中樞性疼痛可發生于口、胸部、腹部、直腸、陰道和睪丸等不同部位[18,19]。PD 病人的中樞性疼痛的發生率為10%～12%[13]。

5. 靜坐不能

靜坐不能的特點是主觀的躁動或持續運動的沖動，表現為靜坐不能的無法靜坐、反復行走。病人常有無法描述的不適感（亦可描述為難以名狀的疼痛感），需要通過活動或行走來緩解[11]。

6. 其他類型疼痛

不安腿綜合征被認為是PD 病人其他類型疼痛表現，包括四肢強烈不適的感覺異常，在下肢尤為明顯，其癥狀在晚上嚴重，可以通過運動而改善。PD 病人的不安腿綜合征發生率為8%～20%[20]。

二、帕金森病疼痛的發生機制

PD 作為一種多病灶、退化性和進行性疾病，可以從多個層面影響痛覺的形成及調控。有研究顯示，PD 病人外周游離神經末梢及觸覺小體顯著減少，該改變不受年齡或病程的影響，可能在PD 的感覺功能障礙中起一定的作用[21]。另有研究顯示在PD 病人的脊髓、背根神經節和交感神經節中也可觀察到路易小體，提示PD 病人的外周神經系統和低位中樞神經系統也存在與高位中樞神經系統相同的病理改變[22]。從PD 早期開始，脊髓即可發生退行性改變，表現為在脊髓背角的I 層中可觀察到神經元數量顯著減少[23]。

Braak 等將PD 分為6 個時期，這種PD 不同時期的分類有助于理解PD 過程中與疼痛相關的高位中樞的解剖結構所發生的變化。運動前期的典型變化是營養障礙性神經變性和路易小體出現，始于嗅球，并向延髓和橋腦背蓋區域發展（1～2 期）。隨后的病理改變發生在大腦中部，包括黑質（3 期），中間皮層（4 期），最后是新皮層（5～6 期）[24]。而腦干中一些參與痛覺下行調控作用的核團在PD早期亦可受到影響[25]。PD 病人的延髓中縫大核和巨細胞網狀核從第2 期即受到影響，并在痛覺下行調控作用中發揮重要作用[26]。藍斑中路易小體的存在不僅影響去甲腎上腺素，同時也影響丘腦板內核群和丘腦內側核群在痛覺調控中的作用[26]。PD 病人腦區的改變還會影響疼痛的情感方面表現[27]。此外，在PD 病人中還發現能夠產生中樞性疼痛的大腦皮層區域的異常活動，例如同側前額葉皮層、島葉和對側前扣帶回等[6]。目前認為，多巴胺能通路在PD 傷害性信息傳入的病理過程中可能起關鍵作用。然而，PD 病人接受左旋多巴治療后對疼痛的反應并不完全不同。影像學研究表明，左旋多巴給藥后的中樞性疼痛相關腦區對傷害性刺激的異常反應可恢復到正常范圍[6]。在多巴胺能藥物治療的PD無痛病人中也發現了相似的結果。但在健康受試者中，未發現多巴胺能藥物能使傷害性屈肌反射閾值增加[28]。另有研究表明，PD 病人中未觀察到多巴胺能藥物對傷害性傳入信息的影響[29]。據此，有人提出非多巴胺能神經遞質（包括5-羥色胺能、膽堿能和去甲腎上腺素能系統）的缺乏可能對調節PD疼痛也很重要[30]。研究證實，5-羥色胺能和去甲腎上腺素能神經元功能障礙在PD 的運動和非運動癥狀中同樣起重要作用[31,32]。

三、帕金森病動物模型在痛覺研究中的應用

為研究帕金森病，目前已建立了多種帕金森病動物模型。不同的模型，均有其優缺點。

1. 藥物誘發的帕金森病模型

藥物誘發的PD 模型是通過給予利血平或氟哌碇醇而造模，其中利血平模型是最早用于PD 研究的動物模型。利血平可以抑制單胺類物質的囊泡轉運，導致外周及中樞神經系統的單胺類物質（包括多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺）消耗，并降低其儲存能力。Carlsson 等發現左旋多巴能夠翻轉利血平在小鼠引起的癥狀，而左旋多巴也在后來成為臨床治療PD 的重要藥物[33]。盡管利血平不會引起黑質中多巴胺能神經元變性，但利血平模型反映了PD 的主要生物化學指標改變。由于利血平不是選擇性造成多巴胺的缺失，因此利血平誘發的PD 模型曾經并不被認為是成功的PD 模型。直到后來的研究發現，PD 病人的5-羥色胺和去甲腎上腺素也受到影響[34]，利血平模型才被認為是能夠較好模擬PD 生物化學改變的模型。在利血平誘發的PD 模型中，動物的機械性和熱痛閾值均顯著降低[35]。作為選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑的度洛西汀，在利血平誘發的PD 模型中顯示出鎮痛作用，表明機體5-羥色胺和去甲腎上腺素的減少能夠導致機械性和熱痛敏[36]。但也有臨床資料顯示，度洛西汀能夠減少病人報告的自發痛，但在治療前后，熱痛閾值并沒有發生變化[37]。此外，利血平在大鼠中也用于模擬彌漫性、慢性纖維肌痛（1 mg/kg 皮下注射，每日1 次，連續3 天）[38]，故利血平誘發的PD 模型往往不被認為是PD 疼痛的理想模型。

2. 殺蟲劑‘魚藤酮’誘導的帕金森病模型

魚藤酮是一種農藥，也被用于誘導和建立PD實驗模型。魚藤酮系統給藥后會通過血腦屏障，通過抑制線粒體復合物I，進而誘導氧化應激反應[39,40]。研究表明，魚藤酮模型可以模擬PD 的病理表現。魚藤酮同樣會在黑質致密部和紋狀體中誘導廣泛的小膠質細胞活化，這也與在PD 中觀察到的炎癥特征相似[41]。研究還顯示，魚藤酮能抑制蛋白酶體活性，而蛋白酶體活性降低與PD 發生密切相關[42]。此外，給予魚藤酮后，可在黑質致密部中發現α-突觸核蛋白和路易小體樣胞質內含物[43]。然而，魚藤酮具有高度的全身毒性，該毒性可以影響眾多系統，并導致較高動物死亡率（高達30%致死率）。同時，魚藤酮給藥后也只有約50%的動物表現出神經退行性變[44]。而在評估疼痛行為時，有研究報道魚藤酮不會改變傷害性機械刺激所誘發的縮足閾值[45]。所有這些因素均限制了魚藤酮模型在PD 疼痛研究中的應用。

3. MPTP 誘導的帕金森病模型

長期以來MPTP 一直被用于建立動物PD 模型。MPTP 是親脂性毒素，能透過血腦屏障在星形膠質細胞產生的單胺氧化酶作用下轉化為1-甲基-4-苯基吡啶 (1-methyl-4-phenylpyridinium, MPP+)，然后通過多巴胺轉運蛋白轉運至多巴胺能神經元中。MPP +與線粒體呼吸鏈復合體I 結合，破壞氧化磷酸化過程，導致細胞內ATP 水平降低，活性氧化物水平升高。此外，該模型還反映了許多已知的PD 生化特征。例如，除了紋狀體內多巴胺的減少，還發現紋狀體內乙酰膽堿水平升高[46]，基底神經節細胞外谷氨酸水平升高，而谷胱甘肽水平顯著減少等[47]。值得一提的是，MPTP 毒素僅限于在小鼠和非人類靈長類動物使用；因為大鼠可以快速清除體內由MPTP 轉化形成的MPP+[48]。研究顯示，MPTP 注射后的第7 天，小鼠即出現熱、化學和機械性傷害感受閾值降低現象；同時，脊髓中的多巴胺水平降低，但5-HT和去甲腎上腺素水平并無變化。而在MPTP 注射后的第14 天，當痛敏反應自行緩解時，脊髓5-HT 水平出現升高[49]。由于MPTP 給藥后第14 天痛敏現象消失，故該模型往往不適用于慢性疼痛的研究。

4. 神經毒素誘發的帕金森病模型

在神經毒素注射所誘發的帕金森病模型中，最常用的是6-羥基多巴胺 (6-Hydroxydopamine, 6-OHDA)模型。6-OHDA 是一種神經毒素，可以使黑質-紋狀體中的多巴胺能神經元發生變性，誘發PD 樣的病理生理變化，并導致毀損側對側的肢體出現PD 樣運動障礙[50,51]。在建立PD 模型中，6-OHDA 單側給藥最為常用，因為可以防止雙側完全毀損而引起的動物高死亡率。目前，6-OHDA 毀損模型已被廣泛用于研究PD 誘發的疼痛。大量動物實驗表明，多巴胺能、5-羥色胺能和阿片通路均參與了6-OHDA毀損大鼠中對傷害性感受閾的調節[34]。但6-OHDA毀損部位不同，可能導致動物對傷害性刺激的反應略有不同。研究顯示，在6-OHDA 毀損黑質所誘發的PD 模型中，大鼠對熱、機械、化學或冷刺激反應性增高[52,53]。而在紋狀體內注射6-OHDA 誘導的早期PD，大鼠的機械性和熱刺激誘發的縮足閾值并未受到影響；但在高滲鹽誘發的條件性肌肉痛狀況下，大鼠痛覺內源性下行調控作用發生顯著改變：表現為下行易化作用增強和下行抑制作用減弱[54]。6-OHDA 毀損引起的中樞神經系統的改變比較穩定而且持久，而注射部位的不同，又常被用來誘導和模擬不同時期的PD。例如，大鼠內側前腦束或黑質單側注射6-OHDA 可導致黑質致密部和腹側被蓋區域內的多巴胺神經元快速且幾乎完全被毀損，進而能模擬PD 終末期病理變化[55,56]。6-OHDA 注射到紋狀體可以引起黑質-紋狀體部分毀損，且病理變化進展緩慢，常被用來模擬早期PD[57]。

目前，6-OHDA 模型在許多主要方面均反映了PD 的主要病理表現，如線粒體功能障礙、氧化應激、神經炎性反應、多巴胺耗竭、神經肽變化以及黑質-紋狀體病理改變等。然而，該模型也并未涵蓋PD的所有病理特征。例如，在大多數的6-OHDA 模型中，神經元凋亡發生的速度要遠遠快于PD，而神經組織中也未見到典型的路易小體出現。

四、小結

PD 是常見的由神經系統退行性病變所引起的疾病，臨床以運動癥狀為主要表現。近年來，疼痛作為PD 的非運動癥狀之一，以其發生率高、PD 發病早期出現，以及對病人生活影響大等特點而愈發受到關注。PD 病人的疼痛類型多樣。目前，6-OHDA模型是研究PD，并探討PD 疼痛最為常用的模型。