髕下脂肪墊與膝骨性關節炎相關性研究進展*

顧玉彪 常瑞龍 雷寧波 左 寧 郭宏剛 郭洪章 李盛華 謝興文 張 磊△

（1 甘肅省中醫院關節骨三科，蘭州 730050；2 甘肅中醫藥大學研究生院，蘭州 730000；3 甘肅省第二人民醫院，蘭州730000；4 西北民族大學附屬醫院，蘭州730000）

骨性關節炎 (osteoarthritis, OA) 是老齡化社會中最常見的疾病之一，伴有慢性關節炎癥、關節軟骨退變和骨贅形成[1]。研究顯示，我國癥狀性膝骨性關節炎 (knee osteoarthritis, KOA) 的患病率為8.1%，患病人數約為1.134 億[2]。膝關節骨性關節炎病人的主要臨床特點是持續性疼痛，明顯降低了病人的日常生活活動(activities of daily living, ADL) 和生活質量(quality of life, QOL)。有關KOA 疼痛的研究一直以來是疼痛研究領域的熱點。髕下脂肪墊 (infrapatellar fat pad, IPFP) 位于髕韌帶的深面，呈三角形，在結構上類似于皮下脂肪。研究表明IPFP 損傷與膝骨性關節炎密切相關[3]，可引起如下蹲或上下樓梯時出現膝前下方疼痛等癥狀[4]。有研究發現OA 中IPFP 特有的微觀變化，如有小葉間隔增厚、血管化增加和炎性浸潤的存在[5]。雖然IPFP 傳統上被認為只有緩沖和潤滑功能，但最近的研究表明，該組織是局部炎癥反應的調節劑，可能與鄰近組織相互作用，從而潛在地影響關節穩態，促進了膝關節骨性關節炎的發生和發展[6]。IPFP 可以產生能夠影響軟骨及滑膜新陳代謝的炎癥細胞和引起KOA疼痛的P 物質。到目前為止，關于IPFP 與膝關節骨性關節炎相關的臨床或流行病學研究報道較少，IPFP 在膝關節骨性關節炎中的作用尚不清楚。因此，本文的目的是綜述IPFP 與KOA 之間的聯系，為后續治療KOA 提供理論支持。

一、 髕下脂肪墊的解剖及生理特性

1904 年，Hoffa 首次將IPFP 描述為Hoffa's 脂肪墊[7]，橫切面位于髕前、髕腱與股骨后滑車面之間；矢狀面位于髕骨下側、股骨髁前、髁間切跡，因此，其與膝關節滑膜層和軟骨面關系密切。IPFP由脂肪細胞和含有膠原蛋白的脂肪結締組織組成，膠原蛋白嵌在包含糖胺聚糖的無定形基質中。可以分為兩部分，內層組織是脂肪墊的核心，具有枕狀硬脂肪組織的緩沖性能，外層組織是包圍著內層組織的軟脂肪組織。內層組織可能承受壓縮載荷，外層組織可能承受拉伸載荷。IPFP 在關節腔內具有充盈空間的特性，在分泌滑膜液、促進潤滑、減震等關節功能中起重要作用，但是在受到創傷后，它可能會擴大并成為疼痛的產生者。炎癥性IPFP 可在髕腱兩側隆起，滑膜緊貼股骨髁。這種對滑膜的壓迫會引起膝關節積液，并可能導致疼痛[8]。IPFP 的血液是由血供豐富的血管網組成，由膝上動脈和膝下動脈的分支供應，吻合環的下半部分穿過IPFP并供應部分髕骨；邊緣血管化程度高，中心血管化程度低[9]，主要的血液供應來自于滑膜。IPFP 也有豐富的神經支配并且含有淋巴管。有學者研究IPFP中含有重要的P 物質 (substance P, SP)[10]。SP 是一種神經遞質，從初級傳入神經末梢釋放，存在于中樞、自主神經和周圍神經系統。SP 除了介導疼痛外，在慢性炎癥中也起著重要的作用[11]，由于SP 增加了對傷害性信號的敏感性，促進了炎癥的產生，而炎癥對疼痛有直接的影響。IPFP 水腫是由于IPFP血管周圍存在大量P 物質纖維，這可能導致血管擴張和白細胞從毛細血管向周圍組織遷移，水腫可導致IPFP 在膝關節的撞擊以及缺血和脂肪組織壞死。在一項關于膝關節神經支配的詳細的研究中，Eymard 等[12]描述了從隱神經、脛神經和閉孔神經、股內側神經的分支，支配著IPFP 的前內側部分；IPFP 的前外側部分由股外側神經、脛神經和腓總神經的關節分支支配。這些分支伴隨血管貫穿IPFP。由于IPFP 有豐富的神經支配和與高度神經化的滑膜的關系，IPFP 可能被認為是一種潛在的疼痛來源。IPFP 在膝關節中的脂肪組織，是間充質干細胞的豐富來源，間充質干細胞能夠分化為多種不同類型的組織，包括軟骨和骨骼[13]。在適當的體外條件下，這些細胞可以分化為軟骨細胞，這可能是軟骨修復和替代技術的重要臨床功能。

二、 IPFP 的生物力學作用

IPFP 的確切作用尚不完全清楚。從生物力學角度看，IPFP 可增強股骨髁與關節囊之間的滑動[14]。當IPFP 發生粘連時，膝關節力學相應地發生改變。IPFP 是可移動的，當膝關節在其整個運動范圍內移動時，它會改變形狀、位置、壓力和體積[15]。屈曲時，髕腱與脛骨前緣的夾角減小，脂肪墊向后移位[16]。膝關節伸直時，IPFP 從脛骨前移開[16]。尸體的研究表明IPFP 粘連可能導致髕骨下移，由于髕骨位置和髕腱粘連的改變，伸膝裝置的有效性發生改變，減少了有效的力臂，需要更大的股四頭肌力才能產生同樣的膝關節伸展力[17]。當膝關節屈曲時，髕骨通常與滑車溝接合，并向遠側和內側移動。當IPFP存在粘連時，髕骨可能過早地與滑車溝接觸，導致內側移位。在膝關節伸展過程中也可以觀察到類似的效果，因為相對較短的髕腱長度（繼發于粘連）會降低髕腱的靈活性，并在完全伸展時產生側移阻力。髕下脂肪墊粘連也可改變脛骨的生物力學。縮短的髕腱可直接對脛骨施加前力，增加脛骨屈曲30°～60°的平移，這些粘連導致脛骨平臺內側和外側的接觸區向后移位。除了運動變化外，IPFP 粘連還會改變膝關節的接觸力。在正常的膝關節中，當屈曲角度大于100°，伸展角度小于20°時，IPFP 壓力明顯增加。

三、 IPFP 在KOA 中的作用

1. IPFP 在KOA 中的積極作用

由于IPFP 位于關節軟骨與骨表面之間，在生理條件下或KOA 早期，可以減輕膝關節負荷，保護膝關節[18]。有報道稱，IPFP 可通過增加滑膜面積，減少運動過程中的摩擦，改善關節內關節液的分布[19]。IPFP 的最大面積或體積與膝關節結構改變有關。Pan 等[18]對同一社區年齡在50～80 歲之間的男女居民進行2.6 年的隨訪，通過多變量分析發現女性中IPFP 最大面積與西安大略麥克馬斯特大學骨關節炎指數量表WOMAC (the Western Ontario McMaster Osteoarthritis Index, WOMAC) 膝痛和夜間臥床、坐臥、直立時膝痛的變化及女性脛骨內側和股骨處軟骨缺損的增加呈顯著負相關，但是IPFP 最大面積與脛骨內側和外側軟骨體積的變化呈顯著正相關，對軟骨有保護作用。Han 等[20]發現IPFP 可能通過吸收震動來保護膝關節。在另一項研究中，更大的IPFP 體積與更大的脛骨和髕骨軟骨體積、更少的軟骨缺陷、更少的骨髓損傷 (bone marrow lesions, BMLs)和更少的骨贅有關[21]。隨訪時，更大的IPFP 最大橫截面積與減輕膝關節疼痛和脛骨外側軟骨體積損失有關，其機制可能是IPFP 的最大橫截面積主要位于外側，而非內側脛股間室，其作為局部減震器的作用可以解釋IPFP 在膝關節中的保護作用。IPFP 可以限制膝關節的過度活動，吸收前膝關節的沖擊，減少髕腱與脛骨之間的摩擦，具有保護作用，通過分泌保護性生化因子保護膝關節。此外，IPFP分泌的瘦素能促進關節軟骨蛋白多糖和II 型膠原蛋白的產生，刺激胰島素樣生長因子-1 的合成和轉化生長因子增長，促進軟骨細胞增殖，從而防止KOA的發生。

2. IPFP 在KOA 中的負作用

與上述研究不同的是，有研究指出異常的IPFP 可產生多種促炎細胞因子，如IL-1β、TNF-a、IL-6 及IL-8 等，以及脂肪因子如瘦素、抵抗素等，可能在OA 中起有害作用[22]。事實上，在OA 病人IPFP 中，存在纖維化、血管化、白細胞和肥大細胞浸潤的增加[23]。Ballegaard 等觀察到IPFP 和磁共振成像骨性關節炎膝關節評分 (magnetic resonance imaging osteoarthritis knee score, MOAKS) Hoffa 滑膜炎癥的嚴重程度與KOA 疼痛的嚴重程度相關[24]。有趣的是，與OA 病人相比，膝前痛 (anterior knee pain, AKP)病人的IPFP 中感覺神經支配多于交感神經支配，這可能導致AKP的加重和持續以及局部炎癥的發生[25]。在全膝關節置換術病人的IPFP 中，炎癥浸潤、血管形成和小葉間隔厚度增加。與此同時，IPFP 鄰近的滑液膜出現淋巴細胞浸潤、增生和較高的血管化[26]。終末期OA 病人IPFP 可抑制軟骨的分解代謝介質，對滑膜產生促纖維化作用，部分原因是前列腺素F2a 的存在，它對于IPFP 和滑膜之間的功能相互作用至關重要[27]。一項研究表明，在接受關節置換的病人隨訪5 年，發現IPFP 的信號強度與關節置換的發生有關，提示其可能在晚期膝關節骨性關節炎中起作用[28]。一項橫斷面研究顯示 IPFP體積與股骨外側、脛骨內側、脛骨外側、全膝關節骨贅及睡眠、平地行走時膝關節疼痛呈顯著負相關，提示IPFP 體積減少與膝關節退變有相關性[29]。此外，一些研究持相反觀點，認為瘦素發揮促炎作用，體外研究表明，瘦素可增加人骨性關節炎軟骨基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)的產生，并與骨性關節炎滑膜液中的MMP-1 和MMP-3 相關[30]。因此，炎癥性IPFP 也可能在KOA 的發病機制中起負作用。

四、IPFP 在膝前痛中的作用

在KOA 病人中，膝前疼痛是病人非常重要的主訴，也是病人迫切需要解決的問題。IPFP 一直被認為是膝關節疼痛尤其是膝前痛的潛在致病因素。當膝關節活動時會引起IPFP 壓力的變化以及壓力過高引起IPFP 慢性增生。膝前疼痛病人的IPFP 炎癥介質增加。另一方面，OA 疼痛的產生可能與神經肽和肽激素有關。神經肽和肽激素是感覺和交感神經纖維的標記物。兩種主要的神經肽，SP 和降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)存在于感覺神經纖維中。SP 在OA 中的重要性已經被證實，因為它可以刺激細胞產生炎癥因子（如IL-1β、IL-6 和IL-8）[31]。由于SP 釋放會導致局部炎癥反應和免疫細胞的活化，所以該神經肽參與了神經性炎癥反應。在IPFP 中，SP 陽性纖維參與了疼痛反應，因為它們廣泛存在于膝前疼痛和OA 病人的IPFPs 中[32]。CGRP 是一種存在于感覺神經中的血管擴張神經肽，研究表明血清和滑液中的CGRP與KOA 的進行性關節損傷有關。IPFP 表達隨OA進展而增加，提示CGRP 可能在OA 發展和疼痛中發揮作用[33]。

五、展望與結論

綜上所述，越來越多的實驗結果表明IPFP 與KOA 有著密不可分的聯系，在KOA 疾病中發揮著重要作用。臨床上現有的鎮痛藥物（如阿片類藥、非甾體消炎鎮痛藥等），其鎮痛效果均不盡人意，限制了慢性疼痛的治療。因此，深入開展OA 的發病機制和疼痛機制研究是預防和管理OA 疼痛重要的新治療靶點。可以從IPFP 提取間充質干細胞，修復磨損的膝關節，也可以抑制神經肽或肽激素產生炎癥因子，這可能是預防膝關節炎疼痛惡化的一種潛在有效的新方法。目前需要進一步的研究來探討IPFP 的作用以及如何干預IPFP 來保護膝關節。本綜述討論了關于IPFP 參與膝關節 OA 的發生，關注IPFP 在KOA 的發病機制中的作用以及尋找IPFP的潛在治療靶點，這將為預防和治療膝關節OA 提供新的方向。