凝血指標在病理性妊娠診治中的應用價值*

李昀暉 徐暢 張文 王秋實

妊娠是一個特殊的生理過程，隨著孕周的進展和胎兒生長發育，孕婦體內凝血、抗凝以及纖溶系統等均存在不同程度的改變，表現為生理性高凝或血栓前平衡狀態。若生理性動態平衡發生紊亂，則增加血栓形成或低凝出血的風險，導致孕婦出現靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）、復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）、彌漫性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等病理性妊娠。產前對凝血指標進行監測，及時發現孕婦凝血功能障礙，對預防、治療產科并發癥有重要意義。本文現將凝血指標在病理性妊娠診治中的應用價值綜述如下。

1 妊娠期凝血功能的常見指標

1.1 血小板：包括血小板計數（platelet count，PLT）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）、血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）。PLT可判斷人體有無出血傾向和止血能力。REESE J A等[1]發現隨著孕周的進展，PLT逐漸下降，可能與孕婦血容量增加的稀釋作用和血栓前狀態導致的PLT消耗有關。MPV是反應PLT活性的指標，其升高說明PLT聚集、黏附功能增強，活化程度增高。PDW表示PLT大小懸殊，是PLT再生的良好指標。

1.2 凝血試驗：包括凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）。PT是外源性凝血系統常用的篩選試驗，APTT是檢查內源性凝血系統的篩選試驗，PT和APTT縮短提示血液處于高凝狀態。FIB是凝血系統的中心蛋白質，在凝血酶的作用下形成不溶性的纖維蛋白單體（fibrin monomer，FM），促進血小板聚集，是血栓形成的重要條件。血液中檢測出FM提示FIB向纖維蛋白轉換，是引起繼發性纖溶的初發階段，是早期診斷DIC血液凝固亢進的敏感指標[2]，但FM在健康人血液中含量甚微，難以檢測。

1.3 抗凝系統：包括以抗凝血酶（antithrombin，AT）為代表的蛋白酶類抑制物、蛋白C（protein C，PC）系統、組織因子途徑抑制物等。AT不僅可抑制凝血酶活性，還可清除活化的凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ，從而阻斷凝血過程。蛋白C系統由PC、蛋白S（protein S，PS）、活化蛋白C抑制物（activated protein C inhibitor）和凝血酶調節蛋白（thrombomodulin，TM）組成。TM與凝血酶形成復合物，激活PC產生活化蛋白C（activated protein C，APC），APC的作用主要包括：①在PS的作用下滅活FⅧa和FⅤa，②抑制FⅩa與血小板結合，使FⅩa激活凝血酶原的作用減弱，③刺激內皮細胞釋放組織纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，t-PA）等纖溶酶原激活物，促進纖維蛋白溶解。王文工等[3]檢測162例正常孕晚期女性凝血指標，發現AT較未孕女性降低，與KRISTOFFERSEN A H[4]等結論一致，其原因可能為：孕婦體內活性較高的凝血因子與AT形成復合物，導致AT消耗性減少。

1.4 纖溶系統：主要包括尿激酶型纖溶酶原激活物（urokinase plasminogen activator，u-PA）、t-PA、纖溶酶原及纖溶抑制物（plasminogen activator inhibitor，PAI)。纖溶系統是纖溶酶原在特異性激活物的作用下轉化為纖溶酶，降解纖維蛋白和其他蛋白質的過程。D-二聚體（D-dimer，D-D）是FM活化交聯后經纖溶酶水解的產物，是繼發性纖溶亢進的重要指標。國內外[5，6]研究發現孕婦D-D含量隨著孕周的進展逐漸升高，說明機體處于纖維蛋白不斷形成與降解的高水平動態平衡之中。正常妊娠晚期t-PA升高，與纖維蛋白（原）降解產物呈正相關（r=0.75，P＜0.05），提示機體在妊娠期間通過增強原發性纖溶活性控制FIB含量，在高水平上保持凝血/纖溶系統平衡[7]。

2 正常妊娠期凝血功能的改變 正常妊娠期間，孕婦體內大部分凝血因子增加，抗凝血酶消耗性降低，PLT下降，D-D隨著孕周進展明顯增加，這四個方面相互影響，維持正常妊娠處于凝血/抗凝血、纖溶/抗纖溶的動態平衡中。這種生理性高凝狀態，可促使胎盤剝離面快速形成血栓，預防分娩時的大量出血。此外，機體繼發性纖溶活動有助于清除靜脈竇及子宮螺旋動脈內的血栓，促進子宮內膜的修復、再生。

3 病理性妊娠患者的凝血改變

3.1 靜脈血栓栓塞癥：VTE是指血液在靜脈管腔內發生異常聚集，形成栓子，致使靜脈回流受阻，是孕產期嚴重的并發癥之一。妊娠期逐漸增大的子宮，使盆腔壓力增大，壓迫靜脈使血液瘀滯；孕婦體內高水平的雌激素，刺激肝臟合成凝血因子，使血液處于高凝狀態；分娩時血管內壁損傷構成了妊娠期血栓形成的三要素，使得妊娠成為VTE發展的后天性獨立危險因素[8]。

D-D和FIB是臨床上常用的凝血與纖溶指標，其水平的升高對血栓形成有重要意義。KAWAGUCHI S等[5]對發展到VTE的孕婦進行研究，發現D-D遠高于正常孕婦，與國內報道[6]一致，且孕36周后D-D均＞0.5 mg/L。景陽等[9]比較非孕健康女性組、非VTE妊娠組、VTE妊娠組，D-D含量分別為0.23±0.03 mg/L、0.33±0.03 mg/L、0.51±0.04 mg/L，差異有統計學意義，并針對妊娠期VTE建立ROC曲線，得出D-D最佳臨界點為0.55 mg/L。丁萌[10]等人以D-D＞0.5 mg/L，FIB＞4 g/L為陽性指征，發現D-D與FIB的聯合檢測對VTE的陽性檢出率高于二者單獨檢測時水平。D-D與臨床評價表聯合使用時，對于臨床低度懷疑的患者，如果D-D陰性，則患者3個月內VTE的發生率不足1%，基本可以排除急性VTE的診斷[11]。尤其低WELLs評分（≤1）且D-D＜0.3 mg/L的患者，無需影像學檢查[12]。D-D因其陰性預測價值，可作為妊娠期VTE的篩查指標，并可通過調整截斷值提高診斷的特異性。但影像學檢查仍為VTE的“金標準”，為提高妊娠期VTE的檢出率，D-D＞0.5 mg/L時建議聯合非侵入性的靜脈彩超檢查[13]。

近年來D-D被用于預測VTE復發的風險，并指導患者的短期抗凝。如：D-D＜1.5 mg/L患者復發率較低[14]；在停止抗凝治療2～3個月后，D-D＞0.5 mg/L患者復發的風險是正常范圍人群的2～3倍[15]。

3.2 復發性流產：我國將3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失定義為復發性流產（RSA）[16]，引起RSA的原因主要包括血栓前狀態（pre-thrombolic state，PTS）、遺傳因素、內分泌因素及其他免疫性疾病等。PTS導致RSA的證據等級為I級[17]。PTS可導致局部微血栓的形成甚至胎盤梗死，使胎盤灌注量下降，影響胎盤、胎兒與母體間的物質交換，從而增加RSA的風險。

PTS包括兩種類型，即先天性和獲得性，前者由凝血、抗凝及纖溶系統相關的基因突變引起，如：凝血Ⅴ因子基因突變、PC及PS缺乏等。后者主要由抗磷脂抗體綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥等其他原因引起血液高凝狀態所致。目前經典的凝血因子Ⅴ突變稱為FV Leiden（FVL），即其基因的第十個外顯子的1691位點G突變為A，APC識別FVa的降解位點丟失，血漿中FV清除減少，導致血栓形成傾向，且在妊娠的高凝狀態下，這種傾向被放大。國內外學者[18，19]發現FVL與RSA有較強的關聯性，可作為先天性RSA的生物學標記物之一。不同人群突變的攜帶率不同，高加索人種等位基因頻率約為5%，中國、日本及韓國等東亞國家較罕見。此外，何軍琴等[20]發現AT缺陷與流產次數呈正相關，可作為RSA血栓前狀態的特異性指標；且AT診斷RSA的靈敏度為82.5%，亦可作為靈敏性指標[21]。

RSA與PTS的關系密不可分，目前常用于檢測PTS的指標包括凝血相關檢查（TT、APTT、PT、FIB及D-D）、相關自身抗體（抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物等）及同型半胱氨酸。專家共識[16]建議在有條件的醫院行PC、PS、AT等血栓前狀態標志物的檢測，以評估患者流產的風險。

目前臨床傾向使用低分子肝素治療來提高RSA患者的活產率。體外實驗[22]證實，低分子肝素可增強滋養層的分化，促進滋養細胞增殖，這一研究結果也支持了抗凝治療在安胎中的應用。

3.3 先兆子癇：先兆子癇（preeclampsia，PE）屬于妊娠期特發疾病，是引起孕產婦及胎兒圍產期死亡的重要原因之一。2018年，國際妊娠高血壓研究學會（ISSHP）[23]將PE定義為妊娠20周后出現的新發高血壓合并蛋白尿（＞300mg/d）及其他器官功能障礙，并強調胎兒生長受限應作為診斷依據。

PE孕婦的凝血異常主要表現為：①內皮功能障礙；②血液高凝狀態與血小板異常活化；③組織因子表達和活性增加；④纖維蛋白溶解系統失調。血管內皮損傷[24]是目前公認的學說，當血管內皮細胞受損時，組織缺血缺氧，釋放促凝物質，導致血管內微血栓形成，進一步加重血管內皮損傷、炎性介質釋放。

劉曉潔[25]發現PE孕婦APTT低于27 s（較正常孕婦縮短5%以上），D-D超過1.5 mg/L，甚至高達5 mg/L以上（升高5～10倍以上）。DUAN Z等[26]建立PE孕婦的ROC曲線，得出D-D截斷值為1.8 mg/L，分析相關性發現D-D與PE正相關（r＝0.628，P=0.000），且輕度PE與重度PE組D-D均值分別為3.05 mg/L、5.65 mg/L。重度PE孕婦在D-D＞5 mg/L，血小板＜70×109/L時可能發生抽搐。PLT減少是PE的典型表現[27]。

SPIEZIA L等[28]發現PE孕婦血栓更穩定的原因可能為：①FIB水平顯著升高，血栓形成的風險增加；②纖維蛋白溶解能力降低，血栓不易溶解；③紅細胞膜磷脂結構改變使紅細胞變形能力降低，聚集性增加，凝塊形成的速度和穩定性增加。但CHEN Y等[29]發現PE組孕婦FIB含量較正常妊娠組明顯降低，且將孕晚期FIB≤2.87 g/L作為提示PE，尤其是重度PE的截斷值，特異性為0.98。表明隨著孕周進展及病情加重，FIB的合成不足以彌補其消耗的量，機體處于消耗性失代償狀態。

凝血功能是預測PE嚴重程度的重要指標，一旦發現PE患者血液呈高凝狀態，結合D-D異常升高及血小板大量消耗，產科醫生應迅速做出評估，避免疾病進展導致出血甚至DIC等結局。OHKUCHI A等[30]表明，孕16周前口服小劑量阿司匹林可顯著降低高危人群PE的發病率，但治療中需對患者凝血功能進行動態監測，避免出現消耗性的低凝。

3.4 彌漫性血管內凝血：DIC是指在某些致病因子作用下凝血因子或血小板激活，血管內廣泛纖維蛋白沉著，造成組織和器官損傷；另一方面，凝血因子大量消耗引起全身出血傾向。產科DIC發病急驟，25%孕產婦死亡與之相關，并增加了輸血、感染、子宮切除和栓塞等并發癥的風險[31]，不可控制的圍產期出血導致的DIC是孕產婦死亡的主要原因之一。

DIC診斷與治療中國專家共識[32]提出，實驗室檢查包括2個方面，一是反映凝血因子消耗的證據，包括PT、APTT、FIB、PLT；二是反映纖溶系統活化的證據，包括FDP、D-D及3-P試驗，但是目前沒有針對產科DIC的診斷標準。喬鳳伶等[33]比較4種國際DIC診斷評分標準在產科DIC診斷的可行性，發現FIB及PLT有助于產科DIC的判斷，但考慮到孕周的變化，不能直接引用常規DIC的診斷標準。

EREZ等[34]對產科DIC患者的凝血指標進行分析，認為：PT延長超過1.55 s時，診斷DIC的敏感性、特異性分別為87%、90%；PLT≤186×109/ L，敏感性、特異性分別為86%、71%；FIB≤3.9 g/L，敏感性、特異性分別為87%、92%。JONARD M等[35]得出，PT延長超過1 s時，超過70%的病例可確診為DIC；FIB≤3.0 g/L，超過90%的病例為DIC，且FIB＜2.0 g/L對嚴重產后出血的陽性預測價值為100%。

EREZ團隊[34]建立產科DIC診斷標準，可概括為“PT、APTT延長伴嚴重出血，及需要輸注血液制品的低FIB濃度”。并認為PLT＜50×109/L是發生DIC的標志；PT延長＞1.5 s，PLT＜100×109/L，可預測出血過多。

DIC早期，FIB升高、PT及APTT縮短，與生理性高凝狀態難以區分，且可能無臨床癥狀或輕微癥狀，容易被臨床忽視；當血小板和凝血因子被消耗，FIB下降、APTT延長、血小板減少，表明DIC處于消耗性低凝期，以多部位出血為臨床表現；繼發性纖溶亢進期，出血更加廣泛嚴重。在DIC早期，FIB、APTT的陰性結果考慮與FIB先升高后降低和APTT先縮短后延長的演變有關，故實驗室診斷的滯后易影響搶救時機。

識別DIC分期，根據分期進行積極的抗凝，抗纖溶或者補充凝血因子治療，以糾正DIC患者凝血功能障礙，方能最大限度改善孕婦的預后。

4 結論 本綜述主要針對常用的實驗室指標，對孕婦凝血特點進行分析，供臨床科室參考，為孕產婦出血風險和血栓評估提供依據。臨床應重視妊娠期凝血功能的檢測，了解各指標動態變化，最大程度地減少妊娠并發癥，保證孕婦和胎兒分娩前后的安全。妊娠過程中涉及的其他分子標志物需在未來研究中深入探討。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突