FABP1在胃癌中的研究進展

范海華,劉燕文

(東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009)

胃癌是癌癥相關死亡的第3大常見原因，僅次于肺癌和結直腸癌，占全球癌癥死亡的8%以上[1]。臨床資料顯示，60%晚期胃癌患者主要因轉移至肝臟和腹膜死亡[2]。早期診斷是降低胃癌患者死亡率的關鍵，但目前內鏡、影像學、血清標志物的應用仍不盡如人意。由于內鏡醫師和病理學醫師技能和經驗的不同，診斷不一致，可能導致早期漏診，而影像學檢查顯示陽性結果時病情可能已進入晚期。目前臨床用于檢測胃癌的血清標志物主要為癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19-9(CA 19-9)、CA72-4[3]，這些指標陽性的患者總生存率低，CEA陽性與肝轉移有關，CA19-9、CA724陽性與肝轉移、腹膜轉移有關[4]。但是，檢測CEA、CA19-9和CA72-4對胃癌診斷的敏感度和特異性均不高[5]，且CEA、CA19-9和CA72-4在有些胃癌中不表達或者表達較少，會產生假陰性，不能幫助早期發現胃癌。因此，尋找敏感度和特異性高的生物標志物是必要的。

癌癥不僅僅是一種不受控制的細胞增殖疾病，也是一類代謝性疾病，存在糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝等多種代謝異常現象。腫瘤細胞存在著異常活躍的葡萄糖代謝,不僅為了轉移和擴散,同時為了最基本的生存。腫瘤的糖代謝以“Warburg”效應為顯著特征,表現為葡萄糖攝取率高、糖酵解活躍、代謝產物乳酸高[6]。研究發現，Ⅳ期胃癌患者治療前乳酸≤5.0 mmol·L-1者的生存時間長于乳酸>5.0 mmol·L-1者，這說明晚期胃癌患者體內存在糖代謝異常[7]。氨基酸參與癌細胞的生物合成，胃癌細胞在沒有谷氨酰胺的情況下無法存活[8]。癌細胞會攝取脂質進行脂質代謝，提供腫瘤生長所需要的營養物質和能量。癌細胞脂質代謝的顯著特征是脂肪生成速率的增加和線粒體脂肪酸氧化水平的升高。肝型脂肪酸結合蛋白(FABP1)參與脂肪酸的結合和儲存，并將其運輸到細胞中適當的區域，促進細胞內和細胞間信號傳遞來維持代謝平衡。所以FABP1表達異常代表脂質代謝失調，與胃癌進展、轉移有關，可能成為診斷胃癌的特異性生物標志物。目前在肝癌、結直腸癌、胰腺癌[9-11]等癌癥患者中均發現血清FABP1水平升高。作者就FABP1在胃癌及相關轉移中的表達及相關作用機制作一綜述。

1 FABP1 分布、特點和生物學功能

FABP1是由127個氨基酸組成的低分子量蛋白[12]，分子量約14 kDa，基因定位于2號染色體的p11.2區域[13]，在肝臟、腎臟、腸、胰腺、肺和胃中發現表達[14-15]。作為脂類的伴侶蛋白，每個FABP1分子都能夠與兩個長鏈脂肪酸分子(LCFAs)結合。FABP1還與其他疏水配體結合來調節細胞生長、分化和凋亡等各種生物學過程[16]。

FABP1表達水平高低與代謝因素密切相關。高脂肪含量飲食會增加肝臟和腸道中FABP1的含量。Xu等[17]發現FABP1是糖和脂代謝通路相關基因之一。肝臟中FABP1基因的表達降低了肝臟重量和肝臟甘油三酯(TG)的積累。You等[18]對187名個體的數據評估發現，FABP1水平越高代謝紊亂越嚴重。除此之外，還發現FABP1與體重指數(BMI)獨立正相關。

FABP1作為癌癥生物標志物的可能性來自于先前的研究，它與消化道腫瘤相關，如食管癌、胰腺癌和結直腸癌。巴雷特食管(BE)是一種食管腺癌(EAC)相關的癌前病變，FABP1在BE中表達最高，在食管發育不良和EAC中表達降低，且兩者差異顯著[19]。胰腺癌主要由胰腺腺癌(PaC)構成，45%～65%的PaC患者患有糖尿病(DM)。FABP1與PaC和糖尿病的關系是值得關注的，FABP1與PaC呈正相關，與糖尿病相關性更強[11],FABP1在癌癥中在也被發現表達下調，FABP1表達陰性發生在早期結直腸癌[10]。有93%的微衛星不穩定型(MSI)結直腸癌顯示FABP1表達陰性[20]。在腫瘤組織的背景下理解FABP1的表達將使我們能夠把FABP1作為檢測某些腫瘤的有用標志物和治療的潛在靶點。

2 FABP1在早期胃癌中的表達及作用機制

2.1 胃癌發生與脂質代謝的關系

幽門螺桿菌(Hp)感染是已確認的導致胃癌的重要因素。胃癌的發生是由于Hp與胃環境之間的平衡被破壞，引發胃環境的惡性改變和失調。統計資料顯示，60%胃癌患者檢查出Hp，根除Hp可導致癌前病變的部分消退，伴隨脂質轉運和代謝相關基因表達的改變。Mukai等[21]在根除Hp后1年的活檢中發現，FABP1是唯一隨著時間的推移而顯著下調的基因。該研究是第一次通過雙盲、安慰劑對照的臨床試驗來研究Hp感染和根除過程中基因表達譜的變化。FABP1可被用于識別高風險胃癌發生發展人群。遺憾的是，還沒有關于FABP1和Hp兩者之間關系的研究。

腫瘤微環境中的脂肪細胞作為能量供應者和代謝調節劑，其提供的脂肪酸促進了癌細胞的生長和存活。將胃癌細胞與分離的脂肪細胞共培養可提高胃癌細胞油酸水平，油酸直接從孤立的脂肪細胞運輸到胃癌細胞,并且通過胞內磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶(PI3K/Akt)信號通路促進胃癌細胞的侵襲[22]。脂質代謝可能提供胃健康和腫瘤狀態之間代謝紊亂的信息，并可能有助于發現疾病特異性生物標志物，阻斷胃癌細胞和脂肪細胞之間的相互作用可能為治療胃癌提供一個獨特的機會。

2.2 FABP1在胃癌中表達

Takeaki等[23]在38%(253/667)的胃癌患者中檢測到FABP1。FABP1主要在乳頭狀癌、女性病例和50歲以下的胃癌患者被檢測到。FABP1在胃黏膜腸上皮化生(gastric intestinal metaplasia，GIM)和胃腺癌組織中呈高表達，正常的胃組織FABP1無表達或表達較少。GIM為發生異型增生前的組織學改變，與胃癌發生風險增加相關，在胃癌篩查和監測中可作為一種特異性的標志[24]。胃癌組織定量蛋白組學分析相對和絕對定量等壓標記(iTRAQ)識別顯示FABP1在胃癌組織中高表達，在鄰近正常組織中低表達或無表達。Jiang等[25]研究表明，FABP1在早期胃癌中表達，對早期復發診斷的特異性為95%，敏感性為67%，該基因檢測結果多次陽性的患者預后較差。更重要的是，在43例胃癌患者的癌組織中檢測到FABP1和脂肪酸合酶(FASN)共表達(敏感性為61.4%，特異性為77.1%)[26],FASN是參與脂肪從頭生成的關鍵細胞質多功能酶，可促進胃癌的腹膜轉移[27]。

3 FABP1在胃癌肝轉移、腹膜轉移中的表達和作用機制

3.1 胃癌肝轉移、腹膜轉移的機制

轉移是60%進展期胃癌患者死亡的主要原因。與其他腫瘤相比，進展期胃癌患者診斷時常伴有肝轉移和腹膜轉移，預后極差。胃癌肝轉移5年生存率為10%[4]，胃癌腹膜轉移患者中位生存期僅為7個月[28]。因此，研究胃癌轉移的機制是改善胃癌患者預后的當務之急。

一些與脂質代謝相關的因素在胃癌肝轉移和腹膜轉移中發揮重要作用。亞油酸(LA)對胃癌轉移的影響具有器官特異性，通過細胞外調節蛋白激酶(ERK)信號通路促進胃癌細胞的肝臟浸潤和腹膜轉移，對淋巴結轉移無影響[29]。胃癌組織中脂肪酸合成酶(FAS)與心臟型脂肪酸結合蛋白(H-FABP)的表達存在相關性，H-FABP陽性與肝轉移顯著相關[30]。溶血磷脂酸(LPA)是一種有效的脂質介質，血漿和腹水中LPA水平越高，胃癌患者的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)越短。以上結果提示宿主脂代謝環境改變能影響胃癌細胞的器官特異性轉移[31]。

3.2 FABP1在胃癌肝轉移、腹膜轉移中表達及其作用機制

胃癌肝轉移最常見轉移途徑是血行轉移。肝臟豐富的血管系統為癌細胞生長提供充足的營養物質。腫瘤生長依賴血管供應氧氣和營養物質，血管內皮生長因子(VEGF)作為促血管生成因子，其表達與胃癌患者的浸潤深度、TNM分期、遠處轉移等因素顯著相關，這些因素共同影響了胃癌患者的生存。VEGF過表達對亞洲胃癌患者的生存有不利影響[32]。VEGF陽性胃癌患者肝轉移率高[33]。已有證據表明 FABP1與VEGF酪氨酸激酶受體2(VEGFR2)的激酶結構域結合,促進血管生成和遷移[9]。目前暫無檢測胃癌患者肝轉移標本FABP1基因表達相關報道，仍需進一步研究。

胃癌常發生腹膜轉移，是胃癌相關死亡的主要原因之一。目前關于胃癌腹腔種植轉移的發生機制主要是種子-土壤學說[34]，腹膜轉移可導致惡性腹水形成，腹膜脂肪細胞可能介導這種轉移傾向。腹膜細胞學檢查陽性是胃癌患者重要的分期依據。有研究者檢測了胃癌患者腹腔灌洗液中FABP1基因和CEA的表達，雖然FABP1陽性率(20%)低于CEA(63%)，但是FABP1陽性患者的預后比CEA差。在FABP1陽性患者中，至少有一半出現腹膜復發，復發率為67%[35]。

4 總結和展望

胃癌是一種異質性較高的惡性腫瘤，也是導致癌癥相關死亡的常見原因。雖然診斷和治療技術的進步為早期胃癌提供了長期生存的可能，但進展期胃癌患者易發生器官特異性轉移，此類患者預后差，治療無效，且相關機制尚不清楚，所以對胃癌患者進行早期診斷和評估預后十分必要。各種組學技術的應用為發現胃癌診斷的潛在生物標志物開辟了一個新領域，特別是基于代謝組學的生物標志物。

FABP1是脂質代謝過程中的結合蛋白，其水平升高表明脂質代謝異常，脂質代謝異常在胃癌發生和進展的過程中扮演著重要角色。FABP1較現有臨床最常使用血清腫瘤診斷標志物CEA敏感性和特異性更高，且它能更敏感地提示肝臟及腹膜轉移。

目前對FABP1在胃癌中的研究仍處于初步階段，在新技術和新概念的指導下，我們期待探討FABP1升高的原因及機制，并進行多中心大樣本的前瞻性研究來驗證及完善預測模型，與其它生物標志物聯合應用，以提高胃癌診斷準確性，使FABP1成為胃癌及特異性轉移診斷和預后的一個新型標志物。