老年股骨轉子間骨折圍術期應用氨甲環酸的研究進展

李儒雅，芮云峰

(1.東南大學附屬中大醫院 骨科,江蘇 南京 210009；2.東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009)

隨人口老齡化加劇，髖部骨折的發病率逐年升高[1]。股骨轉子間骨折是常見的髖部骨折類型之一，約占髖部骨折的一半，常由站立位摔倒等低能損傷機制引起。據報道，老年股骨轉子間骨折患者住院期間死亡率高達15%[2]，與老年患者存在多種并發癥相關。貧血是最常見的與增加圍術期的死亡率相關的并發癥[3]。30%～45%的髖部骨折患者圍術期會有不同程度的貧血，10%的患者重度貧血[4]。圍術期失血常導致貧血發生和加重貧血狀態，患者貧血程度越重，術后死亡風險越高。股骨轉子間骨折為囊外骨折，骨折后失血較囊內骨折更多[5]，因此患者術前常已存在貧血狀況。老年股骨轉子間骨折常采用髓內釘內固定手術治療，術中擴髓等操作會增加術中、術后失血。老年股骨轉子間骨折患者圍術期失血更多，貧血狀況更為嚴重，更加需要重視圍術期血液管理。

老年股骨轉子間骨折圍術期血液管理的方法主要為微創手術、應用止血藥物、輸血等。輸血為臨床最常見的方式[6]，老年髖部骨折患者圍術期輸血率高達84%[7]。血制品來源稀少、價格昂貴，同時還面臨輸血相關感染、引發免疫反應和心血管功能障礙甚至死亡等風險[8]，目前醫療政策建議有限地使用血液制品[9]。近年來，氨甲環酸成為老年股骨轉子間骨折圍術期應用的常見止血藥物，其有效性及安全性在許多外科手術中已經被證明，特別是在關節置換手術及脊柱手術中[10]，并且逐步應用于骨科創傷手術，特別是髖部骨折手術。在老年股骨轉子間骨折應用方面現有研究已經初步證實了氨甲環酸的有效性和安全性。作者通過對既往研究中氨甲環酸的使用方式、時機進行回顧分析，比較不同使用方式的療效，探討最佳使用方式。

1 氨甲環酸的不同給藥方式

1.1 靜脈給藥

老年股骨轉子間骨折患者圍術期應用氨甲環酸最常見的給藥方式是靜脈給藥。氨甲環酸達到約80%的纖溶抑制所需的血漿濃度為10 mg·ml-1，靜脈給藥后約1 h達到最大濃度。其抗纖溶作用在給藥后持續8～17 h[11]。

已有多項研究證實，老年股骨轉子間骨折患者術前靜脈應用氨甲環酸可取得較好效果[12-14]。Jiang等[12]認為，氨甲環酸與總失血量、引流失血量、輸血需求、住院時間以及血腫的發生有關(P<0.05)，在深靜脈血栓形成、肺栓塞或感染方面無顯著差異(P>0.05)。Zhou等[13]將100例因股骨轉子間骨折手術治療的患者隨機分配到氨甲環酸組和對照組，結果發現氨甲環酸組的總失血量[(563.37±197.51)vs(819.25±273.96) ml，P<0.01]、術中失血量[(140.3±80.64)vs(230.5±130.56) ml，P<0.01]、隱性失血量[(410.42±178.23)vs(571.19±218.13)ml，P<0.01]及輸血率(10%vs54%)均明顯低于對照組。Lei等[14]將77例患者隨機分為氨甲環酸組和對照組，結果發現術前單次靜脈應用氨甲環酸顯著降低輸血率(28.20%vs56.09%，P=0.01)，且深靜脈血栓形成風險無明顯差異(P=0.51)。這些研究表明老年股骨轉子間骨折患者手術前15 min靜脈滴注1 g氨甲環酸是一種安全有效的圍術期血液管理方式。

靜脈應用氨甲環酸的半衰期一般為3 h，有學者開始探索多次給藥的有效性。Mohib等[15]將100例手術治療的老年股骨轉子間骨折患者隨機分為氨甲環酸組和對照組，氨甲環酸組于術前和術后3 h予氨甲環酸 15 mg·kg-1靜脈滴注，對照組接受兩次相同劑量的生理鹽水。結果顯示，氨甲環酸組術后血紅蛋白水平升高(10.2vs8.9 g·dl-1，P=0.007)，輸血率降低(18%vs42%，P=0.009)。Tian等[16]將100例患者隨機分為氨甲環酸組和對照組，氨甲環酸組于術前10 min及術后5 h靜脈應用10 mg·kg-1的氨甲環酸，結果顯示，氨甲環酸組總失血量(515.30vs696.88 ml，P=0.005)、輸血率(48%vs68%，P<0.05)明顯減少，且不增加深靜脈血栓形成風險(6%vs4%，P=0.938)。Tengberg等[7]提出了術前靜脈滴注1 g 氨甲環酸，然后在術后24 h內將1 L含有3 g氨甲環酸的生理鹽水緩慢靜脈滴注的方法，結果發現總失血量降低570.8 ml(1 529.6vs2 100.4 ml，P=0.029)，可以有效減少股骨轉子間骨折患者術后失血。研究證明多次給藥的方式也能取得良好臨床結果。而在手術結束后靜脈使用氨甲環酸，不能減少圍術期失血量。Benoni等[17]在手術結束時靜脈輸注10 mg·kg-1的氨甲環酸，發現對照組和實驗組圍術期失血無差異。

無論是單次給藥還是多次給藥，術前靜脈應用氨甲環酸都能夠有效減少圍術期失血，減少輸血需求，同時不會增加患者靜脈血栓形成事件風險。

1.2 局部給藥

與靜脈給藥相比，局部給藥可使氨甲環酸在局部直接發揮抗纖溶作用，同時可減少人體對氨甲環酸的吸收，進而增加其安全性。

Wang等[18]認為局部應用氨甲環酸能減少股骨轉子間骨折患者的輸血需求。Drakos等[19]認為在骨折部位周圍進行氨甲環酸筋膜下給藥是有效、安全且經濟的方案，可以減少失血和輸血，節省醫療成本。他們將200例老年患者隨機分為2組，氨甲環酸組患者手術結束時透視下在骨折部位近側大腿深筋膜下注射3 g氨甲環酸，結果顯示，氨甲環酸組的輸血需求下降 43%(P<0.01)，22例患者輸注了27 U紅細胞，而對照組中29例患者輸注了48 U紅細胞，隨訪1年氨甲環酸組血栓形成事件的發生率并未增加(10%vs11%，P>0.05)。

Virani等[20]認為老年股骨轉子周圍骨折手術時局部應用氨甲環酸不能減少術后失血和輸血。他們的研究共納入137例老年患者，氨甲環酸組在傷口閉合前在筋膜下和肌內局部浸潤2 g氨甲環酸，對照組無干預。結果顯示，兩組的平均術后血紅蛋白分別為9.5和9.2 g·dl-1(P=0.36)，術后總失血量分別為190.3和204.3 ml(P=0.25)，兩組輸血率無明顯差異(14.9%vs17.1%，P>0.05)。

目前股骨轉子間骨折局部應用氨甲環酸的時機、部位、劑量不同的研究各不相同，可比性差，論證程度低，需更多前瞻性研究證實局部應用氨甲環酸的安全性和有效性，得出更佳的局部應用的方案。

2 氨甲環酸不同給藥方式的比較

老年股骨轉子間骨折圍術期應用氨甲環酸的主要方式為靜脈應用或局部應用，目前尚無口服應用相關研究。根據用藥次數可分為單次給藥、多次給藥、靜脈聯合局部給藥等方式。

比較股骨轉子間骨折靜脈應用與局部應用之間療效差異的研究較少，但是在髖膝關節置換術中的對比研究顯示，兩種方式都可以減少圍術期失血，降低輸血率，兩者之間療效無明顯差異。靜脈給藥可以快速達到起效濃度，快速止血。局部給藥可使氨甲環酸在局部直接發揮抗纖溶作用，同時可減少人體對氨甲環酸的吸收，進而增加其安全性。對于有血栓栓塞并發癥風險的患者，局部給藥可能是更好的途徑[21]。

靜脈單次給藥與多次給藥方式都能減少失血，降低輸血率。張連方等[22]研究顯示，單次給藥可降低總失血量，多次給藥可進一步減少失血(P<0.001)，且不增加肌間靜脈血栓形成風險(P=1.000)。這個結論需要前瞻性研究進一步證明。

靜脈聯合局部應用方式與靜脈或局部單獨使用相比，能夠顯著減少失血量，降低輸血率，且不增加風險。鄭志輝等[23]探究了股骨轉子間骨折失血量與靜脈聯合局部應用氨甲環酸的關系。通過比較靜脈、局部和聯合應用等方式，發現聯合應用方式能顯著減少圍術期總失血量、隱性失血量，且不增加術后深靜脈血栓發生率，3組間輸血率無明顯差異。在髖關節置換術圍術期靜脈聯合局部應用方式研究[24]顯示，同靜脈或局部單獨給藥相比，氨甲環酸靜脈注射與局部給藥聯合應用可減少總失血量和輸血率，而不增加深靜脈血栓和肺栓塞發生的風險。

3 小結與展望

氨甲環酸是一種賴氨酸衍生物，它通過可逆地與纖溶酶原上的賴氨酸結合位點相結合，來抑制纖溶酶原與轉化成纖維蛋白溶酶，進而抑制其對纖維蛋白的溶解作用。通過減少纖維蛋白溶解達到減少手術創傷和組織纖溶酶原激活物釋放導致的出血和失血。藥理學研究表明，氨甲環酸只能在血栓形成活躍的部位抑制纖溶，對全身血管沒有影響[25]，因此理論上并不會直接增加患者術后血栓形成的風險。但是氨甲環酸在抑制纖維蛋白溶解的同時可能導致血液高凝狀態[26]，再加上骨折創傷后早期血管內膜損傷，患者制動導致靜脈血流瘀滯，從而間接增加了靜脈血栓形成風險[27]。Gausden等[28]發現氨甲環酸對骨科創傷手術患者發生血栓栓塞事件的風險無顯著影響。

老年股骨轉子間骨折患者術前靜脈給予1 g氨甲環酸能取得非常顯著的臨床效果，同時不增血栓形成風險。近期的研究[29]顯示，靜脈與局部使用氨甲環酸均可以減少總失血、手術失血、隱性失血、術后引流、輸血需求、住院時間和花費，提高了患者滿意度，而深靜脈血栓形成事件及感染的發生與不使用氨甲環酸無顯著差異。也有研究[30]表明，老年股骨轉子間骨折患者單次應用氨甲環酸并不能明顯減少輸血需求。由于營養不良或慢性疾病等原因可導致老年患者常合并貧血[31]，老年股骨轉子間骨折患者更加脆弱，增加了臨床輸血需求。老年患者圍術期的輸血指征(血紅蛋白80～100 g·L-1)更加寬泛，加上主治醫師的個人因素會影響輸血需求。術后輸血的影響因素較多，是研究差異的來源。

考慮到靜脈給藥出現的氨甲環酸全身過敏情況，而局部給藥面臨針頭污染導致的感染風險，口服給藥方式的有效性和安全性在全膝關節置換術和全髖關節置換術的圍術期治療中已經得到驗證。健康成年人口服2 g氨甲環酸2 h后血漿濃度達到峰值，因此患者常于術前2 h服藥。術前2 h口服氨甲環酸2 g可有效減少失血量，降低輸血率[32]。在胸腰椎融合術圍術期中，靜脈注射和口服氨甲環酸的患者圍術期失血量相同[33]。與靜脈注射氨甲環酸相比，口服氨甲環酸成本降低3.4～7.7倍，具有成本效益[34]。這些結論證明口服應用氨甲環酸方式與靜脈應用具有等效性，同時更加方便、便宜，因此，研究老年股骨轉子間骨折圍術期口服氨甲環酸的安全性和有效性具有重要的臨床和經濟意義。

相比于靜脈或局部單次給藥，靜脈多次給藥或者靜脈聯合局部給藥方式被證明更加有效。假設口服氨甲環酸與靜脈應用療效相同，可以采用術前口服替代術前靜脈應用，同時聯合術后多次給藥的方式，也許能取得更好的臨床效果。Qi等[35]認為，未來的工作應該集中于探索多次口服給藥或聯合應用氨甲環酸在圍術期的安全性和有效性。

老年股骨轉子間骨折患者圍術期貧血狀況嚴重，術前術后失血量大，需重視圍術期血液管理。可使用氨甲環酸減少失血，改善貧血。無論哪種給藥方式均可減少總失血，降低輸血需求，且不增加血栓栓塞事件發生的風險。可以通過術前口服氨甲環酸聯合術后多次應用的方式進行血液管理，但需要高質量前瞻性研究探索其安全性和有效性。