體外心臟震波治療難治性心絞痛

倪 娜， 趙瑞平

( 1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040; 2.包頭市中心醫(yī)院)

難治性心絞痛是一個重要的臨床問題，其成功治療往往極具挑戰(zhàn)性。慢性心絞痛型胸痛的定義是，盡管有最佳的內(nèi)科、介入和外科治療，但心肌缺血仍持續(xù)存在，目前的治療方法有限，需要新的治療方法。隨著人口老齡化和冠狀動脈疾病存活率的增加，臨床醫(yī)生在日常臨床實踐中將越來越多地遇到這種復(fù)雜的情況。難治性心絞痛屬于高危不穩(wěn)定性心絞痛，往往伴有冠狀動脈嚴(yán)重狹窄，同時還是疾病急劇惡化的表現(xiàn)，及時有效的干預(yù)控制，有助于避免發(fā)生急性心梗、猝死等惡性事件。臨床診斷難治性心絞痛的標(biāo)準(zhǔn)為患者有不可緩解的心絞痛癥狀，而且有客觀的心肌缺血證據(jù)(冠狀動脈造影和冠狀動脈CT)，經(jīng)過最大限度的藥物治療效果不明顯，不適合進(jìn)行PCI或GABG或已經(jīng)多次PCI或GABG手術(shù)治療后仍有反復(fù)發(fā)作的心絞痛患者[1]。目前治療難治性心絞痛主要有外科冠脈搭橋手術(shù)、激光血運(yùn)重建術(shù)、心臟移植等較為有效的手段，但這些治療大多是有創(chuàng)性并且價格昂貴，患者及患者家屬難以接受或承擔(dān)。因此體外心臟震波系統(tǒng)(cardiac shock wave therapy，CSWT)應(yīng)運(yùn)而生(瑞士STORZ MEDICAL公司)，其治療相對于傳統(tǒng)療法，具有無創(chuàng)傷、易護(hù)理、易接受等優(yōu)點(diǎn)。

1 CSWT的物理特性與機(jī)制

1.1CSWT的物理特性 超聲在醫(yī)學(xué)上的運(yùn)用主要分為診斷超聲和治療超聲兩大類，治療超聲包括超聲藥物透療、體外碎石、理療、牙齒和腫瘤的治療等。隨著電子和計算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，人們對超聲波的物理、化學(xué)、生物的機(jī)理進(jìn)一步研究，超聲逐漸成為了眾多學(xué)科診療、治療必不可少的手段之一，大大拓寬了超聲在臨床上的應(yīng)用。有超聲衍變而來的一些新技術(shù)、新療法逐漸在康復(fù)醫(yī)學(xué)中使用。超聲在心血管最初的應(yīng)用在于診斷，以超聲在心臟界面發(fā)生反射和折射和在人體組織中被吸收而衰減的特性來測定心臟各層結(jié)構(gòu)和位置、大小、活動狀態(tài)等，在心臟疾病的輔助檢查中起著重要的作用。隨著對超聲生物效能的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)低頻的特效超聲作用于心肌可以刺激缺血部位的心肌釋放生長因子，促進(jìn)心肌新生血管的形成，增加局部心肌血液灌注，改善心肌血供并逐漸建立微循環(huán)，由此研發(fā)了新型針對嚴(yán)重冠心病及缺血性心肌病的治療儀。

1.2CSWT的機(jī)制 體外震波治療第一次出現(xiàn)是在1980年的德國，它被用來治療泌尿系統(tǒng)結(jié)石，1989年體外震波首次用于骨折的治療，經(jīng)過了漫長的醫(yī)學(xué)探索，人們發(fā)現(xiàn)體外震波不但能夠改善損傷部位的血供同時還能改善損傷后組織的再生、對急性炎癥反應(yīng)期也具有一定的抗炎的作用。瑞士的STORZ公司在多年制作體外碎石儀器的基礎(chǔ)上研發(fā)的體外心臟震波系統(tǒng)(CSWT)，引起了醫(yī)學(xué)界巨大的轟動，在2000年以后被嘗試應(yīng)用在治療冠心病和缺血性心肌病。

CSWT作為一種無創(chuàng)的新技術(shù)，其配有電磁震波源、聚焦能量的拋物面反射器、機(jī)載實時同軸超聲探頭和心電信號同步裝置；同軸超聲鎖定缺血心肌靶區(qū)，被 R 波觸發(fā)的震波經(jīng)水墊和超聲耦合劑導(dǎo)入胸腔，聚焦于心肌靶區(qū)[2]；震波在衰減過程中產(chǎn)生空穴效應(yīng)[3]和剪切力[4]，二者使活體組織內(nèi)氣體形成微氣泡，這些微泡在震波作用下循環(huán)產(chǎn)生正負(fù)超微氣流、內(nèi)向爆炸力，導(dǎo)致組織亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子生成，內(nèi)源性NO的表達(dá),刺激新生血管形成，提高局部心肌血流和毛細(xì)血管密度，產(chǎn)生抗炎因子、血管活性物質(zhì)，從而軟化組織、增加滲透、增進(jìn)血循環(huán)，促進(jìn)治療靶區(qū)的血管生成及側(cè)支循環(huán)的建立，有助于增加心肌血液供應(yīng)，同時還能減少腫瘤壞死因子及其他炎性細(xì)胞因子的生成，發(fā)揮抗炎、抑制心室重構(gòu)等作用。

2 CSWT的基礎(chǔ)研究

2.1分子細(xì)胞水平研究 低能量的震波在心肌組織內(nèi)產(chǎn)生空穴效應(yīng)和剪切力，從而促進(jìn)新生血管的形成，其主要機(jī)制是促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體、成纖維生長因子、NO等的表達(dá)。在這些細(xì)胞因子的作用下，循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)直接參加，分化為成熟的血管內(nèi)皮細(xì)胞，參與新生血管的形成。Nishida 和 Shimokawa 等[5]在2004年首先研究了震波對體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)血管生成因子的表達(dá)作用。隨后我國蔡紅雁等人[6-7]也從分子細(xì)胞水平進(jìn)行了研究。該結(jié)果與Nishida[5]報道的一致，VEGFR-1/flt-1上調(diào)可能是CSWT的顯效機(jī)制之一。震波治療組患者外周血EPCs數(shù)量、形成細(xì)胞集落數(shù)較對照組明顯增多(P<0.05)，提示震波治療對冠心病患者外周血EPCs增殖及內(nèi)皮細(xì)胞系分化有積極作用。在VEGF作用下毛細(xì)血管以芽生式生長，最后導(dǎo)致新的成熟的毛細(xì)血管網(wǎng)生成。VEGF的表達(dá)與血管的新生是密不可分的。李麗等人[8]實驗發(fā)現(xiàn)低能量震波可促進(jìn)HUVECs增殖和增加VEGF、IL-8的表達(dá)， VEGF、IL-8的表達(dá)增加可在體外震波促進(jìn)血管新生機(jī)制中起重要作用。馬一銘等[9]采用CCK8比色法檢測細(xì)胞增殖情況,Annexin V/PI流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞凋亡率,蛋白質(zhì)印跡方法(Westen blot)檢測Bax、Bcl2、p-Akt和Akt蛋白的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，CSWT能明顯提高HUVECs的增殖能力(P<0.001),抑制凋亡率(P<0.001),減少HUVECs內(nèi)Bax蛋白表達(dá)水平,增加Bcl-2和p-Akt蛋白表達(dá)水平(均P<0.01)。

2.2CSWT的動物實驗研究 Nishida等[5]同時做了動物模型來研究 CSWT是否能改善慢性心肌缺血預(yù)后。1個月后行冠狀動脈造影,檢查前降支的側(cè)支循環(huán)情況并對LCX區(qū)域的可見血管進(jìn)行計數(shù)。治療4周后發(fā)現(xiàn)試驗組豬的左室射血分?jǐn)?shù)由(51±2)% 提高到(62±2)%；心室壁增厚分?jǐn)?shù)由(13±3)%提高到(30±3)% ；局部心肌血流由(1.0±0.2)mL/(min·g)提高到(1.4±0.3)mL/(min·g)，而對照組4周后上述指標(biāo)比較無明顯變化。CSWT能有效改善慢性心肌缺血豬的心功能，使心肌供血得到改善。

大鼠急性心肌梗死后，心臟沖擊波治療可降低心肌細(xì)胞凋亡。研究表明，心臟沖擊波治療(CSWT)可改善缺血心臟左室功能，減輕左室重構(gòu)。細(xì)胞凋亡在心肌梗死中起著重要的作用，決定著心功能和預(yù)后。然而，尚不清楚CSWT是否足以在體內(nèi)減弱急性心肌梗死(AMI)誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。Zhang Y 和 Shen T等[11]建立了AMI大鼠模型來研究CSWT的功能和可能的調(diào)節(jié)機(jī)制。大鼠接受左冠狀動脈前降支結(jié)扎12 h，然后接受或不接受CSWT治療(800針，0.1 mJ/ mm2)。通過細(xì)胞色素C釋放量的測定，來分析線粒體功能和完整性。凋亡細(xì)胞率采用TUNEL法測定，結(jié)果顯示CSWT對AMI誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用，可能通過減弱線粒體釋放的細(xì)胞色素C，抑制線粒體依賴的固有凋亡通路和心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)，從而降低心肌細(xì)胞凋亡。

心肌細(xì)胞不可再生，所以心肌細(xì)胞的損傷只能通過形成纖維組織的形式來修復(fù)，表現(xiàn)為心肌成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞外基質(zhì)病理性增多或膠原成分發(fā)生改變，瘢痕形成，以維持心臟完整性，然而，這些結(jié)構(gòu)的改變會導(dǎo)致心臟的舒縮功能受損，射血分?jǐn)?shù)及心功能下降，從而發(fā)生心力衰竭。Pu-Ping.Lei等[12]選用滇南小型豬為實驗?zāi)Ｐ停譃?AMI 組、 AMI+CSWT 組、CSWT 組。通過免疫熒光技術(shù)及共聚焦顯微鏡檢測梗死區(qū)膠原纖維細(xì)胞的形態(tài)、數(shù)量，并免疫組化染色檢測CXCL12 含量。該研究表明CSWT 組膠原體積分?jǐn)?shù)低 AMI組，而AMI組膠原體積分?jǐn)?shù)顯著高于AMI+CSWT組 (P<0.05)。纖維細(xì)胞數(shù)量的檢測也顯示同樣的結(jié)果(P<0.05)。CSWT 能心肌纖維化得到緩解，心肌膠原纖維細(xì)胞也明顯減少，作用機(jī)制可能跟纖維細(xì)胞降低及其趨化因子SDF- 1/CXCL12 的數(shù)量有關(guān)。

CSWT可改善心肌灌注，改善急性心肌梗死(AMI)后的心肌重構(gòu)，但其確切機(jī)制尚不清楚。Wang Y[13]將CSWT應(yīng)用于急性心肌梗死大鼠模型，證實CSWT后缺血心肌冠狀動脈形成和蛋白表達(dá)的變化。CSWT處理4周后，CSWT組心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯低于AMI組(P<0.05)。另外，CSWT組的纖維化面積明顯減少。CSWT后梗死邊緣區(qū)平滑肌層厚度明顯增大。無標(biāo)記定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析和生物信息學(xué)分析顯示，這些差異表達(dá)的蛋白在局灶性粘附信號通路中大量富集，提示整合素連接激酶(ILK)可能是CSWT冠狀動脈形成的關(guān)鍵因素。無創(chuàng)心臟沖擊波可促進(jìn)冠狀動脈的形成，減輕急性心肌梗死后心肌細(xì)胞的凋亡和纖維化。此外，局灶性粘連信號通路可能在相關(guān)信號網(wǎng)絡(luò)中起重要作用，而ILK與CSWT過程中冠狀微動脈的建立密切相關(guān)。

由于目前許多用于心臟再生的方法都存在副作用，因此在缺血性心臟病中誘導(dǎo)內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制顯得尤為重要。最近，有報道顯示外泌體所攜帶miRNAs可改善心臟功能。外泌體目前被視為特異性分泌的膜泡，參與細(xì)胞間通訊。然而，刺激缺血心肌修復(fù)性外泌體的特異性釋放仍具有挑戰(zhàn)性。Gollmann-Tepek?ylü C和P?lzl L等學(xué)者[14]對心肌梗死小鼠模型用CSWT刺激，通過電子顯微鏡、納米顆粒跟蹤分析和流式細(xì)胞術(shù)對EVs進(jìn)行了表征，發(fā)現(xiàn)了特定的外泌體形態(tài)和大小，外泌體標(biāo)記為CD9、CD63和CD81。外泌體具有血管生成特性，可激活蛋白激酶b (Akt)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)，從而促進(jìn)內(nèi)皮管的形成和增殖。結(jié)果證實CSWT的機(jī)械刺激導(dǎo)致血管生成外泌體的釋放。miR-19a-3p是造成觀察到的效應(yīng)的囊泡貨物。釋放的外泌體可誘導(dǎo)心肌缺血后血管生成，減少心肌纖維化，改善左心室功能。

3 CSWT的臨床實驗研究

終末期冠心病沒有PCI或CABG的指征，藥物治療效果不理想，患者運(yùn)動耐量下降，進(jìn)而生活質(zhì)量下降，患者心理和身體都承受著巨大的折磨。動物實驗研究表明CSWT治療可以有效的促進(jìn)心肌血管的再生，微循環(huán)毛細(xì)血管網(wǎng)的建立，改善心肌缺血，減輕患者心絞痛癥狀。Fukumoto等日本學(xué)者[15]在2005年進(jìn)行了一項雙盲臨床研究，對9位沒有PCI或CABG的指征的患者實施CSWT治療，并定期進(jìn)行隨訪。隨訪結(jié)果顯示經(jīng)9次療治療后患者的加拿大心血管社會功能等級評分下降(P<0.01)，減少了硝酸甘油的使用(P<0.05)。鉈201顯像評價心肌灌注有了改善，心肌缺血面積縮小。這些有益的影響可持續(xù)12個月以上，在隨訪和治療期間無心臟惡性事件及不良反應(yīng)的發(fā)生。

CSWT改善難治性心絞痛患者心肌血流儲備。CSWT可立即促進(jìn)血管舒張作用，并在長期內(nèi)促進(jìn)新血管生成作用，從而降低心肌缺血負(fù)荷。Ceccon CL等學(xué)者[16]對15例心絞痛患者(平均年齡61.5±12.8歲)進(jìn)行了前瞻性研究。共治療了32個心肌缺血節(jié)段，采用實時心肌灌注定量超聲心動圖，分別于靜息狀態(tài)和雙嘧達(dá)莫應(yīng)激(0.84 mg/kg)前后6個月評價心肌灌注。結(jié)果顯示:CSWT處理的缺血節(jié)段心肌血流儲備增加(從1.33±0.22增加到1.74±0.29,P<0.001)，這在未處理的缺血節(jié)段中沒有觀察到。患者顯示全心心肌血流儲備增加(從1.78±0.54增加到1.89±0.49,P=0.017)。半定量的單光子發(fā)射計算機(jī)斷層分析顯示，治療后的缺血節(jié)段評分下降(P=0.024)。加拿大心血管社會評分和西雅圖心絞痛問卷評分均提高(P均<0.05)。隨訪期間無重大心血管事件記錄。這些結(jié)果提示CSWT有增加心肌血流量的潛力，對心絞痛患者的癥狀和生活質(zhì)量有影響。

難治性心絞痛患者常常會引起心力衰竭，在研究CSWT對缺血性心肌病的療效基礎(chǔ)上，2012年國內(nèi)彭云珠等[17]首次通過設(shè)計前瞻性單盲對照研究，以心肌缺血合并慢性心力衰竭，即缺血性心力衰竭的患者作為研究對象，入選50例冠心病缺血性心力衰竭患者，他們的射血分?jǐn)?shù)均小于50 %，研究結(jié)果顯示治療組紐約心功能分級、左室舒張末期內(nèi)徑、左室灌注總分和左室代謝總分較治療前減低(P均<0.05),左室射血分?jǐn)?shù)以及六分鐘步行距離較治療前提升(P均<0.05)，治療后緩解了心衰帶來主要癥狀(如喘憋，下肢水腫等)，提高日常運(yùn)動耐受量，生活質(zhì)量評分提高。大量的研究表明，心臟沖擊波治療(CSWT)可改善缺血心臟左室功能，減輕左室重構(gòu)。細(xì)胞凋亡在心肌梗死中起著重要的作用，決定著心功能和預(yù)后。雖然經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)可顯著降低急性心肌梗死患者的死亡率，但心肌梗死后左室重構(gòu)仍是心血管醫(yī)學(xué)的重要課題，我們之前已經(jīng)證明了低能量心臟沖擊波(SW)治療可以改善豬急性心肌梗死后左室的重建。Kagaya 和Ito K等學(xué)者[18]首次在人類身上進(jìn)行的研究，研究選取17例急性心肌梗死并成功行PCI的患者(峰值肌酸激酶<4 000 U/L)。在急性心肌梗死后2、4、6天將低能沖擊波應(yīng)用于梗死區(qū)周圍的缺血性邊緣區(qū)。經(jīng)CSWT治療的心肌梗死組(N=7)左室射血分?jǐn)?shù)顯著高于未經(jīng)CSWT治療的心肌梗死組(N=25)[(66±7)% vs (58±12)%，P<0.05]。急性心肌梗死后6個月和12個月時，MRI評估的左室功能未見有害的左室重構(gòu)跡象。這些結(jié)果提示低能量CSWT治療是可行的，可作為PCI術(shù)的輔助治療，改善急性心肌梗死患者的心室重構(gòu)，延緩心衰的發(fā)生，延長患者的壽命。但是在心肌梗死早期應(yīng)用CSWT的安全性和有效性還需要更多的臨床試驗來確定。

同年，Burneikaitê G等[19]的一項 Meta分析對目前CSWT的臨床研究進(jìn)行了薈萃分析，納入1 189例患者，9項回顧性研究，其中1 006例患者接受了CSWT治療，所有入選的研究均顯示在心絞痛癥狀和生活質(zhì)量的主觀測量方面有顯著改善。在大多數(shù)研究中，左心室功能和心肌灌注均有改善。在12項對照研究中，483名患加拿大心絞痛等級、西雅圖心絞痛問卷評分，硝酸酯攝入明顯改善。在22項研究中的593名參與者中，與基線值相比，CSWT后運(yùn)動能力顯著提高。CSWT在改善心肌缺血的實驗研究中顯示出良好的效果，并且CSWT的安全性是毋庸置疑的。系統(tǒng)回顧穩(wěn)定型冠狀動脈疾病(CAD)的CSWT研究，發(fā)現(xiàn)臨床變量的改善是一致的。薈萃分析顯示，運(yùn)動能力有一定程度的改善。總的來說，CSWT是一種很有前途的非侵入性治療方法，但證據(jù)僅限于小樣本單中心研究。多中心、隨機(jī)雙盲研究是必要的。

4 CSWT治療方案

大量的臨床試驗已經(jīng)證實了從治療開始的早期有益影響，同樣長期治療可持續(xù)的積極影響缺血心肌。CSWT的治療法案可采用日本東北大學(xué)和德國埃森大學(xué)推薦的方法：缺血區(qū)采用低能量震波刺激，應(yīng)用了大約200～300個次脈沖，震波能量水平在0.09 mJ/mm2(0.03～0.2 mJ /mm2)。治療包括1個月3次，每個月第一周的第1、3、5天重復(fù)該療程，共3個月。震波定位于缺血區(qū)，應(yīng)用于舒張期，震波經(jīng)心電圖R波觸發(fā)，從小至大調(diào)節(jié)能量，觀察并詢問患者有無心悸、胸痛、呼吸困難、眩暈等癥狀。Wang Y等[20]將55例嚴(yán)重冠心病患者隨機(jī)分為3組。對照組(14例)僅接受藥物治療。A組(n = 20) 3個月內(nèi)行3次CSWT。B組(n = 21)患者每周接受3次CSWT治療，1個月內(nèi)完成9次治療。主要結(jié)果測量為6分鐘步行試驗(6MWT)對其指標(biāo)也進(jìn)行了評估。結(jié)果A、B組心絞痛6MWT、CCS分級、周硝酸甘油用量、NYHA分級、SAQ評分均優(yōu)于對照組。并且A組和B組6MWT、CCS分級、周硝酸甘油用量、NYHA分級、SAQ評分無明顯差異，1個月CSWT方案與3個月CSWT方案治療效果相似。但是，還應(yīng)較長時間的隨訪才能得出這一結(jié)論。

到目前為止CSWT在臨床上應(yīng)用十余年，大量的動物實驗和臨床試驗均表明CSWT是安全的、有效的。研究表明，體外心臟震波治療都會導(dǎo)致患者出現(xiàn)心率加快、心律不齊、呼吸急促、血壓升高，僅有少數(shù)患者在治療過程中有皮膚的輕微刺痛感，有部分患者可在治療過程中入睡。在治療過程中和治療后均無局部出血、栓塞、咳嗽、呼吸異常、心肌酶學(xué)變化等情況的發(fā)生。由此可見體外心臟震波治療的安全性。Duque AS等學(xué)者[21]前瞻性地研究了19例接受CSWT的患者。用斑點(diǎn)追蹤超聲心動圖(STE)評價左室力學(xué)，用單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描評價心肌灌注，用應(yīng)力/靜息Technetium-99 m Sestamibi測定總應(yīng)力評分(SSS)。采用西雅圖心絞痛問卷(SAQ)對加拿大心臟學(xué)會(CCS)、紐約心臟協(xié)會(NYHA)和生活質(zhì)量進(jìn)行基線和治療后6個月的評估。結(jié)果:CSWT治療無明顯副作用，從基線到6個月隨訪，全球SSS無變化(15.33±8.60 vs 16.60±8.06;P=0.157)。然而，經(jīng)處理的缺血節(jié)段的平均SSS顯著降低(2.1±0.87 vs 1.6±1.19 ;P=0.024)。STE所引起的全球縱向應(yīng)變未發(fā)生變化(CSWT術(shù)后6個月-13.03±8.96 pre -15.88±3.43;P=0.256)。

一項在日本的體外心臟沖擊波治療難治性心絞痛的多中心試驗表進(jìn)一步探討了CSWT的有效性和安全性[22]，這是一項單臂多中心研究。入選日本4個研究機(jī)構(gòu)的50例無冠脈介入(PCI)或冠狀動脈搭橋術(shù)(CABG)指征的難治性心絞痛患者。1周3次在缺血心肌40～60個點(diǎn)上應(yīng)用沖擊波(200發(fā)/點(diǎn)，0.09 mJ/mm2)。41例患者行CSWT, 3個月后完成隨訪。CSWT顯著改善了每周硝酸甘油的使用和癥狀。CSWT也顯著改善了6分鐘步行距離從[(384±91)～(435±122)m,P<0.05]。超聲心動圖評價的左室射血分?jǐn)?shù)和核磁共振評價的左室體積無明顯變化[分別由(56.3±14.7)～(58.8±12.8)%，P=0.10;(52.3±17.4)～(55.6±15.7)mL,P=0.15]。未發(fā)現(xiàn)與CSWT相關(guān)的手術(shù)并發(fā)癥或不良反應(yīng)。這些多中心試驗的結(jié)果進(jìn)一步表明，CSWT對于無PCI或CABG選擇的難治性AP患者是一種有效且安全的非侵入性治療策略。

最近的研究表明，應(yīng)用沖擊波可以減少心絞痛癥狀，提高生活質(zhì)量、運(yùn)動能力和心肌灌注。然而，由于小規(guī)模、單臂、單中心的低至中等質(zhì)量研究，證據(jù)有限。Shkolnik E等[23]設(shè)計了一項隨機(jī)、三盲、安慰劑對照、多中心試驗研究，以評估CSWT和OMT對經(jīng)運(yùn)動平板試驗證實的心絞痛和心肌缺血患者的療效。所有患者在篩查前4周均接受穩(wěn)定劑量的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療。在試驗結(jié)束時，ETT總運(yùn)動時間較基線增加≥90 s被設(shè)定為主要終點(diǎn)。次要終點(diǎn)包括心絞痛分級、西雅圖心絞痛問卷評分、癥狀、心電圖變化。患者在9周內(nèi)進(jìn)行了9次CSWT或相應(yīng)的假體程序，應(yīng)用于左心室的所有節(jié)段。隨訪6個月后進(jìn)行終點(diǎn)評估。通過多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動圖、心臟單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描和心臟磁共振成像檢測心肌缺血的應(yīng)力行。結(jié)果:在兩個中心，323名篩查患者中的72名被隨機(jī)分為兩組(比例為1∶1):積極治療組和安慰劑對照組。研究對象主要為男性(70.8%);平均年齡(68.4±8.3)歲。其中，加拿大心血管病III級心絞痛44例，心肌梗死史66.7%。，證實了CSWT具有改善患者心絞痛癥狀，降低心功能分級，同時還與良好的安全性的特點(diǎn)。

CSWT在臨床實踐中是安全和良好的耐受性。Wang 等[20]發(fā)現(xiàn)41人中僅有6例出現(xiàn)了室早, 但沒有導(dǎo)致患者不適或改變病人血壓、心率、血氧飽和度。值得注意的是，隨后的室早并沒有在隨訪期間發(fā)生。有幾個病人報告說在CSWT過程中當(dāng)波能量增加時出現(xiàn)輕微胸痛，但在能量降低后很快就緩解了。盡管如此，從理論上來說，沖擊波暴露可能會導(dǎo)致斑塊破裂、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或損傷內(nèi)皮細(xì)胞。Liu B等[24]將12只Sprague-Dawley大鼠隨機(jī)分為對照組(NC)和CSWT治療組(NC+SW)。評估心率、血壓、血清肌鈣蛋白I (TNI)和心臟超聲，比較心肌炎癥反應(yīng)和纖維化變化。用透射電鏡觀察心肌組織超微結(jié)構(gòu)的變化。結(jié)果CSWT對大鼠血流動力學(xué)指標(biāo)及血清TNI無明顯影響，不影響左室功能，不引起心肌炎癥反應(yīng)及纖維化改變。NC組和NC+SW組心肌超微結(jié)構(gòu)損傷評分分別為(1.39±0.982)和(2.42±1.009)(P=0.103)。CSWT對心肌超微結(jié)構(gòu)無明顯的附加損傷。這在超微結(jié)構(gòu)中證實了CSWT的安全性。

5 局限性和展望

CSWT無需麻醉、無需心臟介入、無需開胸大手術(shù)，是無創(chuàng)的、高效的，即可顯著改善患者的心肌灌注和心肌代謝，延緩心室重構(gòu)，從而改善患者的心功能及心肌缺血所產(chǎn)生的癥狀。CSWT使缺血的心肌能持續(xù)的、高效的表達(dá)多種促血管新生因子，并動員內(nèi)皮祖細(xì)胞的遷移、歸巢、分化、增殖來修復(fù)破損的內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)新的毛細(xì)血管生成，微循環(huán)的建立。相信隨著對體外震波的研究逐漸深入，冠心病的震波無創(chuàng)治療時代終將會到來，震波對冠狀微血管進(jìn)行“超聲搭橋”不再會是夢想。但目前但由于 CSWT 在治療冠心病領(lǐng)域尚屬較新方法，國內(nèi)外對于 CSWT 的臨床研究相樣本量較小、且多為單中心，缺乏大數(shù)據(jù)、大樣本的支持，并且對于患者的治療后長期觀察并發(fā)癥及相關(guān)心血管事件發(fā)生 率等研究方面，尚處于空白階段。CSWT 在臨床應(yīng)用方面普及應(yīng)用，還需要進(jìn)行更多高水準(zhǔn)的臨床和基礎(chǔ)研究。總之，CSWT作為一種新型的、無創(chuàng)的醫(yī)學(xué)治療，是近10余年開展的治療冠心病的新理念，經(jīng)過大量的動物實驗和臨床實驗研究，確定了CSWT的有效性和安全性，為難治性心絞痛患者帶來了新希望。