中藥防治慢性環孢素腎病的研究進展

余亨 鐘燚夢 魯科達*

環孢素A（CsA）是一種強效選擇性高的免疫抑制劑，主要通過阻斷T細胞的活化和增值實現對排斥反應的抑制作用。CsA在長期使用中被發現有諸多不良反應，其中最主要的就是腎毒性。CsA的腎毒性可分為急性和慢性，急性腎損傷多表現為劑量依賴性，減量或停用CsA腎功能即可恢復正常；而慢性腎損傷多在CsA使用>1年出現，腎損持續時間較長，且部分患者會出現不可逆性的腎功能減退和腎結構損傷。研究表明，長期使用環孢素會不可逆影響腎臟血管、腎小管間質、腎小球［1-3］。慢性環孢素腎病（CCN），目前西醫仍以對癥治療為主。中醫認為CCN的形成過程是：藥毒犯腎—耗氣傷陰、壅滯血脈、滋生濕熱—濕瘀毒搏結，腎絡瘀阻—微型癥積形成［4-5］。該病的病機是“氣陰兩虛，濕瘀毒交阻”。根據中醫的整體觀念和辨證論治原則，治療應攻補兼施，虛實并重。本文從中藥單體和中藥復方兩方面對中醫藥防治CCN進行綜述。

1 中藥單體

單味藥成分較為簡單，對于CCN的療效評價較為明確，同時單味藥的研究也能為相關中藥復方的制定提供依據。目前關于治療CCN的中藥研究，主要集中在蟲草、大黃、丹參、姜黃、苦參、三七、五味子、益母草、銀杏葉上。

1.1 冬蟲夏草 冬蟲夏草是我國的傳統中草藥，具有補肺益腎之功，常用于治療久咳虛喘，陽瘺遺精，腰膝酸痛等癥。現代研究表明，蟲草能夠提高機體免疫力，改善腎臟缺血缺氧狀態，減輕腎小管細胞損傷，促進腎小管上皮細胞修復，延緩腎間質纖維化，同時對于CsA所致的血流動力學異常有部分逆轉作用［6-7］。

1.2 大黃 大黃具有涼血解毒、逐瘀通經、利濕退黃等作用，目前已被廣泛應用于腎臟病領域。大黃能調節免疫，保護和修復受損腎組織，并能抑制系膜細胞的DNA合成，降低黃嘌呤氧化酶的活性，利于蛋白質代謝，加快廢物和毒素的排泄［8］。研究表明，大黃有效部位（Rhubarb’s effective parts，Rep）能顯著改善CsA大鼠腎臟生化指標，延緩腎纖維化進展［9］。其機制可能與抑制單核巨噬細胞聚集等炎癥反應，減少ECM合成相關。

1.3 丹參 丹參是傳統的活血化瘀中藥。研究表明，丹參能改善CsA大鼠的腎小球濾過率，減少尿中N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）的排泄，減輕腎小管空泡變性及間質纖維化等病理改變［10］。其機制可能與降低RAS活性，減輕腎血管收縮，改善腎皮質毛細血管的血流動力學，以及降低腎內TGF-β1的表達，抑制成纖維細胞增殖并促其凋亡相關。

1.4 姜黃 姜黃具有破血行氣，通經止痛的功效。其主要有效成分是姜黃素，具有抗氧化、抑制炎性反應、減輕纖維化的作用。研究表明，姜黃素能改善CsA大鼠的腎臟生化指標，減輕腎小管上皮細胞水腫、腎間質炎性細胞浸潤和纖維化［11］。其機制可能與血紅素加氧酶（heme oxygenase-1，HO-1）水平的升高和堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）水平的下降相關。

1.5 苦參 苦參具有清熱燥濕，利尿的功效。其主要有效成分是苦參堿，具有抗炎、抗纖維化等作用。研究表明，苦參堿能減輕CsA大鼠的腎小管細胞空泡變性、腎間質炎性細胞浸潤和纖維化等病理反應［12］。其機制可能與骨形成蛋白-7（bone morphogenic protein-7，BMP-7）的表達上調，骨橋蛋白（osteopontin，OPN）和TGF-β1的表達下調，及單核巨噬細胞的炎性浸潤減少相關。

1.6 三七 三七具有散瘀止血，消腫定痛的功效。三七中能提取出三七總皂苷，其主要活性單體人參皂苷 Rg1（Ginsenoside Rg1，Rg1）具有擴血管、調節免疫、抗氧化、改善新陳代謝的作用，并對腎纖維化有較強的抑制作用［13］。研究表明，Rg1能顯著改善CsA大鼠的腎臟病變程度，其機制可能與TGF-β1及人α平滑肌肌動蛋白（α- smooth muscle actin，α-SMA）的表達抑制相關［4］。

1.7 五味子 五味子是一種傳統護肝護腎中藥，具有收斂固澀、補腎寧心、益氣生津之效。其主要有效成分是木脂素類，具有抗氧化、抗炎、護腎以及降血壓等作用。研究發現，木脂素能提高大鼠體內的CsA藥物濃度，減少維持治療窗所需的給藥劑量，并能改善腎臟生化指標，減少炎性細胞浸潤，減輕腎小管萎縮和壞死、緩解間質纖維化［15-16］。其機制可能與降低ROS水平、調控Nrf2信號通路發揮抗氧化作用，及通過線粒體途徑緩解細胞凋亡和減少細胞自噬相關。

1.8 益母草 益母草具有活血調經，利尿消腫，清熱解毒的功效。文獻報道其有抗炎、抗氧化、護腎等作用，尤其對藥物性腎損的療效較為顯著［17］。研究發現，益母草能提高CsA大鼠的腎小球濾過率，減輕腎小管空泡變性和間質纖維化［18］。其機制可能與改善腎臟血流動力學，增加腎血流量，保護線粒體功能，及穩定溶酶體膜相關。

1.9 銀杏葉 銀杏葉具有活血化瘀、通絡止痛，斂肺平喘，化濁降脂的功效。文獻報道，銀杏葉提取物（ginkgo biloba extract，EGb）有抗氧化、抗炎、抗纖維化等作用，并能改善腎臟缺血再灌注、降血壓和減少尿蛋白排泄［19］。研究表明，EGB能減輕CsA導致的腎小管變性壞死和間質纖維化。其機制可能與抑制氧化應激反應和通過抑制細胞周期蛋白P27的表達來減少細胞凋亡相關［20］。

上述中藥多具有益氣、養陰、活血、燥濕、解毒的效果或部分效果，與CCN的中醫病機“氣陰兩虛，濕瘀毒交阻”相符。這些中藥的療效主要表現在改善腎臟生化指標、減少尿蛋白排泄、減輕腎小管的變性壞死、延緩間質纖維化等方面。其機制主要與抑制氧化應激反應、調節細胞凋亡和細胞自噬、減少炎性細胞浸潤、改善腎臟血流動力學等相關。

2 中藥復方

中藥復方是根據辨證審因決定治法后按組方原則由多味中藥妥善配伍組成的方劑，是中醫臨床用藥的最廣泛形式。與中藥單體相比，復方既提高臨床療效，又能減少部分中藥的副作用，同時，其所含化學成分更復雜，藥理作用具有多靶點多層次的特點。

2.1 柴苓湯 柴苓湯由小柴胡湯和五苓散合方而成，有疏肝固腎、健脾利水之效。現代研究發現，柴苓湯具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、調節免疫功能等作用，尤其對慢性腎臟疾病的療效較為顯著，目前已被廣泛應用于臨床。研究表明，柴苓湯能改善CsA大鼠的腎小球濾過率，減少尿蛋白排泄，延緩腎纖維化進展［21］。其機制可能與抑制腎小管上皮細胞表型轉化、抑制細胞增殖、減輕炎性細胞浸潤及炎性介質表達、改善血管內皮功能相關［22-23］。

2.2 養陰活血方 研究表明，養陰活血方（冬蟲夏草2 g，三七15 g，知母12 g，甘草5 g）能夠保護CsA大鼠的腎功能，緩解腎纖維化，尤其對蛋白尿的療效較明顯，且呈劑量依賴性。其機制可能與下調TGF-β1等細胞因子的表達，抑制ECM的合成相關［24］。

2.3 知柏地黃丸合桃紅四物湯 知柏地黃丸滋陰清熱，桃紅四物湯活血養血，二者合用，有滋腎養陰、活血化瘀之功。研究表明，該方能改善CsA大鼠的腎臟生化指標，減輕腎小管空泡變性和間質纖維化，起到保護腎臟的作用［25］。其機制可能與抑制 TGF-β1的表達和減少炎性細胞浸潤相關。

2.4 消瘀泄濁飲 消瘀泄濁飲由補陽還五湯化裁而來（生黃芪30 g、川牛膝12 g、桃仁12 g、地龍12 g、制大黃10 g、車前草20 g），臨床上主要用于治療慢性腎衰竭氣虛夾瘀濁之證。研究顯示，消瘀泄濁飲能夠改善CsA大鼠的腎臟生化指標和尿蛋白排泄，減輕腎組織炎性細胞浸潤和變性壞死程度，延緩腎纖維化進展［26］。其機制可能與血管緊張素轉化酶2-血管緊張素（1-7）［ACE2-Ang（1-7）］-MAS 軸的激活和 RAS系統的表達抑制相關［27］。

2.5 芪黃四物湯 芪黃四物湯是根據腸-腎軸理論，基于CCN的病機和“補脾腎、化瘀血、泄濕濁”的理念組方而成（黃芪30 g，大黃9 g，丹參15 g，莪術10 g，川芎15 g，當歸10 g，熟地黃15 g，白芍12 g，菟絲子10 g，黨參10 g，白花蛇舌草30 g，黃連10 g，甘草6 g）。研究表明，芪黃四物湯能改善腎臟炎癥、纖維化狀態，降低尿毒素水平，保護腎功能［28］。其機制可能與改善腸道通透性，調節腸道菌群的結構，提高腸道菌群的豐度與多樣性，平衡益生菌和致病菌含量相關。

2.6 生脈黃芪合劑 古方生脈散有益氣養陰、生津斂汗的功效，在此基礎上加強益氣扶正作用，化裁而來生脈黃芪合劑。研究表明，生脈黃芪合劑能改善CsA大鼠的腎臟生化指標，延緩間質纖維化進展。其機制可能與降低腎組織CD68、金屬蛋白酶組織抑制劑1（TIMP-1）和基質金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達，減輕早期腎小管間質單核細胞浸潤相關。

上述方劑多具補腎益氣、養陰、活血、利濕之效，這也側面印證CCN的中醫病機。這些復方的療效主要體現在改善腎臟生化指標、減少蛋白尿、減輕腎組織變性壞死、延緩腎纖維化等方面。其機制多與減少細胞炎性浸潤、抑制細胞增殖和TGF-β1的表達、抑制RAS系統組分表達及調節腸道菌群結構等相關。

3 小結

近年來，隨著CsA的廣泛使用，其腎毒性已成為醫學界廣泛關注的問題。CCN的治療應從益氣、養陰、活血、利濕、解毒等角度出發。結合中藥單體和中藥復方取得療效，其治療機制可能與抑制氧化應激、調節細胞凋亡和細胞自噬、減少炎性細胞浸潤、抑制RAS系統組分表達、改善腎臟血流動力學及調節腸道菌群結構相關。但對于CCN的認識仍存在不足，因此，一方面要推動相關中醫藥研究的進展，使CCN的中醫理論更詳盡、更成體系；另一方面也要繼續加強對CCN的機制研究，為治療指引方向。