腸道微生物群與免疫炎癥在抑郁障礙中的作用

樂丹盛 于恩彥*

抑郁障礙是一種復雜的多因素疾病，發病機制尚不明確，其終身患病率達16.2%，是一項嚴重的全球公共衛生問題［1］。1990年至2017年中國抑郁障礙患病率增加24.7%，抑郁障礙所致過早死亡率增加16.6%［2］。抑郁障礙平均每5年會面臨一次復發的可能，其治療需經歷一個漫長、持續的過程，對人體健康產生持續損害，是全球致殘的主要疾病之一。目前臨床常用的針對單胺類系統的抗抑郁藥物療效并不理想，總體療效僅略高于安慰劑效應。在抑郁障礙早期治療中，<50%患者能達到滿意療效［3］，且隨著治療的進展緩解率逐漸下降，對新的生物標志物指標和臨床治療靶點提出迫切需求。

1 腸道微生物群與先天免疫

人類體內棲息著復雜的微生物群，總數約1014菌落形成單位（CFU），達人體自身細胞數量的>10倍［4］。目前在人體內的微生物群中已發現近1000萬個不同的基因，其獨特編碼基因數量達人類基因組編碼基因數量的100倍［5］。腸道微生態系統是人體最龐大且最重要的微生態系統，每1克胃或十二指腸內容物中含有微生物群101~103 CFU，每1克腸內容物中含有微生物群1012 CFU，對情緒調控起重要作用［6］。半通透性的腸道屏障是外來微生物進入人體的主要門戶，其每天需持續接觸約1012個微生物［7］，其主要結構包括：（1）黏膜屏障分隔內部環境與管腔環境；（2）物理屏障包括從細胞和基質成分以及黏液層；（3）化學屏障包括消化分泌物，抗菌肽等細胞產物；（4）生物屏障主要指腸道微生物群。

目前，抑郁障礙相關研究中“腸漏”假說受到普遍認可。“腸漏”指腸道屏障通透性異常增高，可致腸道內未消化完全的大分子、人體產生的廢物和毒素等透過腸道屏障進入血液循環，激活先天免疫。先天免疫是人體抵御病原體的第一道防線，其主要作用分子之一是toll樣受體（TLRs）。TLRs可以通過病原相關分子模式識別病原體，介導腸道微生物群易位引起的固有免疫反應。微生物群易位產生的循環脂多糖首先與脂多糖結合蛋白結合形成二聚體，進一步與分化簇14 蛋白（CD14）結合。CD14存在于固有免疫細胞膜中或以可溶形式存在于血漿中，將TLR-4轉運到細胞膜的脂筏區域，具有放大信號傳遞的作用。1991年，有研究者提出巨噬細胞理論［8］，認為巨噬細胞單核細胞因子的過度分泌可能導致抑郁障礙，為抑郁障礙與冠心病，類風濕性關節炎，中風和其他發生巨噬細胞活化引起的疾病的顯著相關性提供了理論依據。KéRI S等［9］對50名首發抑郁障礙患者和30名健康對照受試者完成外周血檢測，發現與健康對照者相比，抑郁障礙患者外周血細胞因子水平和微生物群16S rDNA的表達顯著升高，經認知行為治療后，其外周血血細胞因子水平均顯著降低。HAJEBRAHIMI等［10］在38例抑郁障礙患者外周血中檢測到TLR-4信號通路中的部分信號元件含量增高，如髓樣分化因子88、信使核糖核酸等。

在中樞神經系統，主要由血腦屏障（BBB）控制循環系統和腦實質間的分子和營養物的運輸和交換。促炎細胞因子可以穿過BBB進入中樞神經系統，影響腦內神經遞質代謝，神經內分泌功能，進而導致抑郁障礙、焦慮障礙、認知功能障礙和睡眠障礙等疾病。小膠質細胞（microglia，M）是大腦內參與固有免疫反應的巨噬細胞，在感知到感染或損傷信號后，小膠質細胞從穩態監測狀態轉變為激活狀態，M1型小膠質細胞啟動信號級聯反應，M2型小膠質細胞啟動抗炎信號級聯反應。腸道微生物群可以通過影響激素分泌、小分子代謝、細胞因子代謝等機制影響BBB的通透性，從而改變中樞神經系統微環境。長期穩定的腸道微生物群可減少M1型小膠質細胞激活標志物分化簇11b蛋白（CD11b）和促炎因子白細胞介素-1β（IL-1β）的表達，增加M2型小膠質細胞標志物和抗炎因子白細胞介素10（IL-10）的表達，阻止慢性炎癥的發展從而改善小鼠的抑郁樣癥狀［11］。

2 抑郁障礙與外周血細胞因子

細胞因子是一類由免疫細胞（如淋巴細胞，巨噬細胞等）分泌的信號調節蛋白，參與免疫應答及代謝反應，根據來源，可分為白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素（INF）、趨化因子、紅細胞生成素和集落刺激因子（CSF）。

外周細胞因子信號可以進入腦內放大中樞性炎癥反應，也可以影響情緒相關性神經遞質（包括單胺類）的合成，釋放和再攝取。MILLER等［12］經薈萃分析得出，外周血白細胞介素-6（IL-6）、IL-1β、TNF-α和C-反應蛋白（CRP）可能是抑郁障礙相關的生物標記物。既往研究發現，外周血高水平IL-1β和CRP可導致抑郁障礙，相反，外周血高水平IL-1Rα和IL-1β有預防作用，抑郁障礙患者認知功能障礙與外周血IL-6水平較高相關［13］，KIM等［14］發現抑郁障礙患者外周血IL-1β、IL-6和IL-8水平高于對照組，但未能通過較高的外周血細胞因子基線水平預測抑郁障礙的發生。此外，多項隊列研究顯示，經抗抑郁藥物治療后，抑郁障礙患者相比對照組外周血細胞因子基線水平明顯下降，且抑郁障礙患者治療效果不佳與外周血IL-6，TNF-α水平較高有關［15］，而使用細胞因子拮抗劑治療能夠有效緩解抑郁癥狀［16］。

3 臨床應用與展望

益生菌治療是指使用可促進宿主健康的活性微生物調節腸道微生物群組成結構，包括單株制劑和復合制劑。益生菌治療可重建抑郁障礙患者的腸道微生物組成結構，誘導HPA水平正常化［17］，逆轉行為缺陷，其中，雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌被發現對抑郁障礙具有顯著療效。多項臨床試驗及薈萃分析顯示，服用益生菌8周后，抑郁障礙患者的抑郁癥狀、攝入量可有顯著改善［18-19］。

益生元是促進益生菌的生長繁殖的“養料”，主要是無生物活性的糖類物質，不能直接被宿主消化吸收，其治療作用仍有一定爭議。部分研究者認為益生元可促進有益細菌生長，具有抗抑郁和抗焦慮作用，并且能夠改善認知障礙［20］。部分研究顯示抑郁障礙經益生元治療后無明顯改善［18-19］。

抗生素治療是指使用具有抑菌或殺菌作用的抗生素調節腸道微生物群。研究發現，抗生素治療能夠逆轉應激誘導的下丘腦促皮質素釋放因子（CRF），IL-1β，IL-6的表達增加，可能與抗抑郁藥物有協同作用［21］。有研究者提出米諾環素能夠降低小膠質細胞密度，并降低外周血促炎細胞因子水平［22］，具有良好的抗抑郁效果，但一項多中心隨機對照試驗顯示米諾環素或塞來昔布對抑郁癥狀的療效與安慰劑差異無統計學意義［23］。

綜上所述，抑郁障礙中腸道微生物群和免疫炎癥反應的相關機制研究已取得一定進展，針對這些機制的治療方法已部分進入臨床，但其遠期療效和應用價值仍有待進一步研究。