乙型肝炎病毒相關肝纖維化非侵入性檢查研究進展

閆馨予 綜述 范晶華 審校

（昆明醫科大學第一附屬醫院 感染性疾病科，云南 昆明 650032）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV） 屬嗜肝DNA 病毒科，人體感染后6月以上未被清除被稱為慢性HBV 感染。慢性HBV 感染在我國乃至全世界都是一個重大的公共衛生問題，據WHO 報道，全球慢性HBV 感染者約有2.57 億，其中因HBV 感染所致肝硬化死亡人數約為46.1 萬人，而在我國因HBV 感染所致肝硬化約占77%[1]。眾所周知，肝硬化是HBV 相關性肝癌的主要危險因素，故而肝纖維化的早期診斷對預防HBV 相關性肝纖維化及對疾病的預后有著重要意義。

肝纖維化過程實際為一種代償性的修復反應，長期的肝損傷則易導致肝硬化。慢性HBV 感染者長期攜帶病毒造成肝細胞受損，肝細胞受損時，一方面鄰近的肝細胞、Kuppffer 細胞、竇內皮細胞等通過旁分泌腫瘤壞死因子等因子激活肝星狀細胞，從而促進細胞外基質的增生和分泌，使得肝纖維化形成及肝內結構重建；另一方面，胞外基質增多于基底膜和內膜下沉積，損傷持續反復發生，初期僅形成小的條索，但未互相連接形成間隔即為肝纖維化；繼續發展，條索相互連接成間隔，假小葉形成即為肝硬化[2]。有研究表明，持續抑制HBV DNA 可以預防疾病進展，甚至可以使得慢性HBV 和肝硬化患者的肝纖維化逆轉[3]。但是，肝硬化逆轉的前提是正常的肝細胞能替代纖維化組織，恢復正常的小葉結構。肝硬化的逆轉一般發生在早期肝硬化，故而，肝纖維化的診斷越早，對患者的病情的評估及治療越及時。

目前，肝活檢依然是診斷纖維化的“金標準”，但是，肝活檢是侵入性的，伴隨著疼痛、出血等并發癥，因此很多患者不能接受此檢查，限制了其臨床應用范圍。此外，活檢標本可能存在抽樣誤差，且病理醫生對鏡下結果的判讀也會對評判肝纖維化產生影響。基于肝活檢的限制性，越來越多的科研人員開始研究非侵入性檢查在臨床中的應用，以求能夠部分替代肝活檢對肝纖維化及肝硬化的診斷、分期。本文就HBV 相關性肝纖維化非侵入性檢查進行綜述。

1 基于實驗室的相關檢查

目前診斷肝纖維化的血清學指標包括天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）與血小板（platelet，PLT） 比值指數（AST to platelet ratio，APRI）（APRI＝［AST（U/L） /AST 正常值上限（U/L） /PLT（109/L）］×100）、基于四個因素的纖維化指數（FIB-4）（FIB-4 ＝［年齡（歲） ×AST（U/L）］/［PLT（109/L） ×√ALT（U/L）］）、其中ALT 為丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、γ-谷氨酰胺轉肽酶（gamma-glutamyl transferase，GGT） 與血小板的比值（GPR）（GPR＝GGT（U/L） /PLT（109/L））、S 指數（S 指數＝［1000×GGT（U/L）］/［PLT（109/L）×（Alb（g/L））2］）、其中Alb 為白蛋白（albumin，Alb）、血清肝纖四項［透明質酸（hyaluronic acid，HA）、層粘連蛋白（laminin，LN）、III 型前膠原N端肽（procollagen III peptide，PIIINP）及IV 型膠原（collagen type IV，CIV）］、殼酶蛋白（chitinase-3-like protein 1，CHI3L1） 及血管生成素樣蛋白（Angptl2） 等。Xiao 等對歐洲、亞洲關于APRI 及FIB-4 在由慢性HBV 感染所致的肝纖維化中的檢測作用進行了薈萃分析，匯總結果示APRI 用于預測嚴重的纖維化，晚期纖維化和肝硬化的AUROC值分別為0.74、0.73、0.73，FIB-4 的AUROC 值分別為0.78、0.82、0.84[4]。Desalegn 等通過對撒哈拉沙漠以南地區的慢性HBV 感染者分析發現，APRI、FIB-4 預測肝纖維化及肝硬化的AUROC 分別為0.79、0.86[5]，雖然結果是優于歐洲、亞洲的，但是APRI 與FIB-4 在鑒定與HBV 相關的明顯肝纖維化和肝硬化方面顯示出的價值還是有限的[5-6]。Desalegn 等的研究認為APRI、FIB-4 對東非慢性HBV 感染者的肝纖維化和肝硬化具有良好的診斷性能[5]，故在資源缺乏地區，APRI 仍作為診斷肝硬化的首選非侵入性指標[7]。在對西非慢性HBV感染者的一項研究中發現，GPR 是較APRI 及FIB-4 更為精準的實驗室指標，可以進行肝纖維化分期，認為在撒哈拉以南非洲地區，GPR 是可以替代肝活檢的簡單替代方案[8]。最近有一項薈萃分析顯示，GPR 的診斷準確性中等，但是其準確性是隨著纖維化的進展而增加，因而GPR 在預測HBV 相關性肝硬化更準確[9]。而在我國的一項大型CHB 隊列研究中發現GPR 在肝纖維化分期優于APRI 等，認為這些非侵入性指標更適合HBeAg 陽性患者[10]。但也有報道稱GPR 與APRI、FIB-4 相比無任何優勢[11]。左等通過對258 例慢性乙型肝炎患者的研究發現，S 指數在明顯纖維化、嚴重纖維化及肝硬化的AUROC 分別為0.81，0.78，0.77，且均高于APRI、FIB-4 等，同時指出S 指數模型的診斷效能高于APRI 等[12]。埃及一項類似的研究也表明S 指數在纖維化的階段的預測性較高，與早期肝纖維化相比，肝硬化的準確性更高[13]。S 指數相對來說診斷準確性高，但對早期的纖維化評估及纖維化的分期不理想。國內研究表明，血清肝纖四項是預測乙肝相關性肝纖維化重要指標[14]。Mushtaq 研究發現，CHI3L1 診斷肝纖維化的平均AUC 為0.97，區分輕度和嚴重肝纖維化的最高靈敏度為100%，最高特異性為98.7%[15]。2017年我國的一項研究表明，Angptl2 與慢性HBV 感染相關性肝纖維化相關[16]，2019年SERAG 等通過對10名志愿者及80 名處在不同纖維化階段的慢性HBV感染者研究發現，在丙氨酸氨基轉移酶（ALT） 水平正常時，隨著肝纖維化程度的升高，血清中Angptl2 的濃度也隨之增加；其次輕度纖維化患者的Angptl2 的濃度與嚴重纖維化患者的濃度存在明顯差異[17]。

2 基于影像學的相關檢查

相對于肝活檢，影像學檢查有著無創、方便、快捷、可多次重復等優點，更易被患者所接受。現有的檢查如B 超、CT、MR 對早期肝纖維化診斷的價值不大，隨著研究人員對非侵入性檢查的研究，肝彈性成像的影像學診斷系統已經成為主流診斷手段，其中瞬時彈性成像（transient elastography，TE） 在臨床上更為常用。TE 通過測量肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM），從而判斷肝纖維化及肝硬化的分期。2015年，WHO 發布的慢性HBV 感染預防指南指出，在有TE 設備和經濟條件允許地區，將TE 作為首選的非侵入性診斷手段[7]。國內學者研究發現LSM 值與肝纖維化程度呈正相關，TE 對預測肝臟纖維化程度有較高準確性，且顯著優于常規血清學檢查[12]。Li 等關于TE 在HBV 相關性肝纖維化診斷準確性做了一次薈萃分析，結果示TE 總體表現良好，匯總后TE 在診斷輕度肝纖維化、重度肝纖維化、肝硬化敏感性AUROC 為0.806、0.819、0.863；特異性為0.824、0.866、0.875[18]。TE 雖然在診斷肝纖維化有一定的優勢，但是也存在著一定的缺點如：TE 需在ALT 正常或升高不超過正常值5 倍的慢性HBV 感染患者中進行纖維化評估[10]。若ALT 過高，測出的LSM 值會偏高，可能會導致早期肝纖維化患者診斷為嚴重肝纖維化甚至肝硬化[19]；患者合并腹水，BMI 過大或肋間隙過窄可能會影響肝臟硬度；肝臟炎癥、膽汁淤積、肝臟淤血及進食等可能會引起結果出現誤差[20]；操作醫師的熟練程度會對結果有一定的影響。

綜上來看，無論是血清學相關檢查還是瞬時彈性成像診斷系統都存在各自優缺點，單一的模型在評估肝纖維化分期都有著一定的誤差，為盡可能降低這種誤差，現已有利用兩個或多個檢查的組合模型來提高非侵入性檢查的準確性。有研究表明，當Angptl2 與APRI、FIB-4 聯合用于評估明顯的纖維化時，AUROC 明顯增強，Angptl2 和APRI 或FIB-4 組合預測明顯的肝纖維化的AUROC 為0.92，顯著優于APRI 及FIB-4[17]。左等發現S 指數與FibroTouch 聯合有助于肝纖維化的分型[12]。總體評估下來，兩個以上的檢查組合在評估肝纖維化程度及分期遠好于單一指標，這也為非侵入性檢查提供了一個新的思路。

肝纖維化的早期診斷對慢性乙型肝炎患者病情評估有著重大的作用，隨著母嬰阻斷及疫苗的使用，雖新發人數逐年遞減，但現有慢性HBV 感染者還是較多，故而慢性乙型肝炎仍是我們面臨的一項巨大挑戰，雖現有的非侵入性指標在評估HBV 相關性肝纖維化及肝硬化有著一定的準確性，但目前還未有明確的指標能夠代替肝活檢在診斷肝纖維化的位置。隨著研究的不斷深入，無創檢查的逐步完善，能使無創檢查在臨床更加實用與便利，可更好的評估患者病情，及時調整患者治療方案，改善患者預后。