妊娠女性25-羥維生素D水平與妊娠期甲狀腺功能減退及TPOAb陽(yáng)性的相關(guān)性

阿孜古麗·阿布都拉，李 輝

新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，新疆烏魯木齊 830000

妊娠期甲狀腺功能減退(簡(jiǎn)稱甲減)是妊娠期常見(jiàn)疾病之一。自身免疫異常及自身免疫性甲狀腺疾病是妊娠期甲減的主要病因[1]。妊娠期甲減主要包括臨床甲減、亞臨床甲減(SCH)和低甲狀腺素(T4)血癥等[2],其發(fā)病機(jī)制均與妊娠期自身免疫狀態(tài)密切相關(guān)。妊娠期女性甲狀腺會(huì)發(fā)生一系列生理適應(yīng)性反應(yīng)，包括功能和形態(tài)的改變，若妊娠女性不能適應(yīng)自身免疫狀態(tài)的改變，可產(chǎn)生甲狀腺球蛋白抗體(TPOAb)，母體產(chǎn)生的TPOAb可導(dǎo)致甲狀腺組織彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，發(fā)生慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，最終導(dǎo)致甲減。25-羥維生素D[25(OH)D]存在于甲狀腺細(xì)胞中，通過(guò)維生素D受體介導(dǎo)免疫作用，參與自身免疫過(guò)程，從而對(duì)甲狀腺功能產(chǎn)生影響。本研究通過(guò)分析妊娠期女性25(OH)D與甲狀腺各指標(biāo)間的關(guān)系，為臨床診治及預(yù)防妊娠期甲狀腺疾病提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1—9月于本院常規(guī)產(chǎn)檢的50例孕早期(孕周<14周)、孕中期(14周≤孕周<28周)甲減或TPOAb陽(yáng)性妊娠女性為病例組，其中孕早期21例，孕中期29例，平均年齡(27.98±3.35)歲，平均孕周(16.16±5.37)周，平均孕次(1.34±0.48)次，平均光照時(shí)間(4.36±0.93)h。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠<28周女性;(2)年齡20～35歲;(3)符合妊娠期甲減的診斷或TPOAb抗體陽(yáng)性;(4)既往無(wú)甲狀腺疾病;(5)近3月內(nèi)未應(yīng)用對(duì)甲狀腺功能有影響的藥物;(6)近3月內(nèi)未應(yīng)用維生素D補(bǔ)充劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、風(fēng)濕性疾病等;(2)妊娠期間有較大外傷、近期嚴(yán)重感染等;(3)合并嚴(yán)重心臟疾病、高血壓、糖尿病、肝腎疾病等。另選擇同期健康妊娠女性74例為對(duì)照組，其中孕早期37例，孕中期37例，平均年齡(27.09±2.94)歲，平均孕周(15.62±5.87)周，平均孕次(1.20±0.40)次，平均光照時(shí)間(4.55±0.88)h。病例組和對(duì)照組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本采集與檢測(cè) 采集妊娠女性空腹8 h以上肘部靜脈血5 mL，靜止5 min后以4 000 r/min離心10 min，離心后分離血清待檢；采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法(羅氏)進(jìn)行血清甲狀腺功能測(cè)定；采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法(西門(mén)子)進(jìn)行25(OH)D測(cè)定。

1.2.2診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)根據(jù)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2版)》[3],病例組可分為臨床甲減組、SCH組、低T4血癥組，又根據(jù)TPOAb檢測(cè)結(jié)果將其分為T(mén)POAb陽(yáng)性組和TPOAb陰性組。臨床甲減：促甲狀腺激素(TSH)>5.17 mIU/L,游離甲狀腺素(FT4)<12.91 pmol/L；SCH：TSH>5.17 mIU/L,12.91 pmol/L≤FT4≤22.35 pmol/L；低T4血癥：0.05 mIU/L≤TSH≤5.17 mIU/L,FT4<13.72 pmol/L；TPOAb>34 IU/mL為陽(yáng)性。(2)根據(jù)2011年美國(guó)內(nèi)分泌會(huì)學(xué)提出的維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]以及目前公認(rèn)的營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，維生素D缺乏：25(OH)D<20 ng/mL；維生素D不足：20 ng/mL≤25(OH)D<30 ng/mL；維生素D充足：25(OH)D≥30 ng/mL。

2 結(jié) 果

2.1臨床甲減、SCH、低T4血癥各組內(nèi)25(OH)D營(yíng)養(yǎng)狀況比較 臨床甲減、SCH、低T4血癥各組內(nèi)25(OH)D營(yíng)養(yǎng)狀況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，均表現(xiàn)為25(OH)D缺乏或不足。見(jiàn)表1。

表1 臨床甲減、SCH、低T4血癥各組內(nèi)25(OH)D營(yíng)養(yǎng)狀況比較[n(%)]

2.2病例組和對(duì)照組25(OH)D營(yíng)養(yǎng)狀況比較 病例組25(OH)D缺乏率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 病例組和對(duì)照組25(OH)D營(yíng)養(yǎng)狀況比較[n(%)]

2.3不同TPOAb組間25(OH)D營(yíng)養(yǎng)狀況比較 TPOAb陽(yáng)性組患者25(OH)D缺乏率明顯高于TPOAb陰性組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 病例組不同TPOAb組間25(OH)D營(yíng)養(yǎng)狀況比較[n(%)]

2.4影響TPOAb和TSH的多因素分析 低水平25(OH)D是TSH升高和TPOAb陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，年齡、孕周、孕次不是TSH、TPOAb的影響因素(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 影響TPOAb和TSH的多因素分析

2.5病例組25(OH)D與TPOAb、TSH、FT4的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示，病例組25(OH)D水平與TPOAb、TSH呈負(fù)相關(guān)(γ=-0.385、-0.389，P<0.05)，與FT4呈正相關(guān)(γ=0.506，P<0.05)。見(jiàn)圖1。

注：A、B、C分別為25(OH)D與TPOAb、TSH、FT4間關(guān)系散點(diǎn)圖。

3 討 論

近年來(lái)，研究者對(duì)維生素D的“非降鈣”作用給予了更多關(guān)注。一些觀察性研究和Meta分析表明，維生素D的循環(huán)水平與許多常見(jiàn)疾病之間存在關(guān)聯(lián)，例如慢性疾病、癌癥和自身免疫性疾病。免疫細(xì)胞如B細(xì)胞、T細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞能夠合成具有免疫調(diào)節(jié)特性的維生素D活性代謝產(chǎn)物[5]。研究顯示，維生素D主要通過(guò)其受體介導(dǎo)免疫作用，維生素D受體(VDR)存在于許多人類免疫細(xì)胞上，并以此方式調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性，從而觸發(fā)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)[6]。到目前為止，已經(jīng)在自身免疫性甲狀腺疾病中發(fā)現(xiàn)4種單核苷酸多態(tài)性VDR，包括rs2228570(FokI)，rs1544410(BsmI)、rs7975232(ApaI)和rs731236(TaqI)，且發(fā)現(xiàn)rs1544410(BsmI)或rs7975232(ApaI)VDR多態(tài)性與甲狀腺功能之間存在弱關(guān)聯(lián)[7]。其主要機(jī)制可能是通過(guò)抑制核因子活化B細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子信號(hào)通路以下調(diào)Th1型細(xì)胞因子、上調(diào)Th2型細(xì)胞因子進(jìn)而降低Th1/Th2比值,還可能是通過(guò)抑制MCP-1/CCR2信號(hào)軸,最終緩解甲狀腺炎,改善甲狀腺功能,抑制甲狀腺抗體生成,保護(hù)甲狀腺[8]。這些發(fā)現(xiàn)得到了VDR基因多態(tài)性與甲狀腺自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制之間的相關(guān)性的支持。

妊娠期甲狀腺疾病因其對(duì)妊娠結(jié)局及胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響而受到關(guān)注。妊娠期因生理變化較大，甲狀腺細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一系列適應(yīng)性免疫反應(yīng)。TPOAb是反映甲狀腺免疫損傷的敏感標(biāo)志物，也是引起妊娠期SCH最常見(jiàn)的因素。妊娠女性在妊娠期TPOAb陽(yáng)性率較高，加上其自身免疫力低下，甲狀腺功能正常的妊娠女性有可能進(jìn)展為SCH，若未能及時(shí)干預(yù)可演變?yōu)榕R床甲減[9]。有研究表明，孕早期TPOAb陽(yáng)性的妊娠女性在孕晚期甲狀腺激素出現(xiàn)異常的概率高達(dá)20.8%，明顯高于TPOAb陰性的妊娠女性[10]。維生素D與VDR結(jié)合，能調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性的免疫反應(yīng)，低水平的維生素D已被確定為各種自身免疫性疾病的危險(xiǎn)因素。諸多研究顯示，低水平維生素D與TPOAb水平升高有關(guān)[11-14]。在一項(xiàng)納入20個(gè)病例的Meta分析中[15]，自身免疫性甲狀腺疾病患者25(OH)D水平低于對(duì)照組。KIM[16]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與自身免疫性甲狀腺疾病有關(guān)，尤其是甲減。本研究中病例組25(OH)D缺乏率高于對(duì)照組，TPOAb陽(yáng)性組25(OH)D缺乏率明顯高于TPOAb陰性組，病例組25(OH)D與TPOAb、TSH呈負(fù)相關(guān)，均與上述報(bào)道一致。維生素D的這種免疫作用很可能會(huì)加速單純TPOAb陽(yáng)性演變?yōu)镾CH、臨床甲減的過(guò)程。

研究顯示，妊娠期SCH可能與早產(chǎn)、妊娠期貧血、胎兒窘迫、妊娠期糖尿病等有關(guān),SCH合并TPOAb陽(yáng)性可能與妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等妊娠期疾病有關(guān)[17-20]。SCH合并TPOAb陽(yáng)性或單純TPOAb陽(yáng)性也可能會(huì)影響子代神經(jīng)智力與運(yùn)動(dòng)發(fā)育[21]。TRIGGIANESE等[22]的一項(xiàng)研究顯示，妊娠期補(bǔ)充維生素D可能有利于改善妊娠結(jié)局。本研究結(jié)果顯示，低水平25(OH)D是TPOAb陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素，低水平的25(OH)D可能會(huì)加重妊娠期甲狀腺組織的損傷。隨著社會(huì)的發(fā)展，人們的生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，雖然很多妊娠女性自備孕就開(kāi)始補(bǔ)充復(fù)合維生素，但是妊娠女性TPOAb陽(yáng)性率仍高，大部分妊娠女性25(OH)D水平仍為缺乏，這可能與妊娠女性日常戶外活動(dòng)時(shí)間不足，或者防曬過(guò)度引起，因此全社會(huì)應(yīng)該提倡補(bǔ)充維生素D。孕早期胎兒甲狀腺功能尚未建立，腦組織發(fā)育完全依賴母體甲狀腺激素，因此在孕早期對(duì)妊娠女性的甲狀腺功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)非常有必要。由于甲狀腺激素在妊娠前3個(gè)月尤為重要，因此本研究主要納入了孕早期的甲狀腺功能異常妊娠女性，作為參考也納入了孕中期的甲減或者單純TPOAb陽(yáng)性妊娠女性。

VDR代表一種維生素D類似物和模擬物的天然調(diào)節(jié)靶點(diǎn)，可以減輕或者治愈人類疾病。在成千上萬(wàn)種維生素D類似物和模擬物中，只有少數(shù)已成為藥物，其中大多數(shù)表現(xiàn)為對(duì)其相應(yīng)疾病具有有限的療效。分離出的大多數(shù)維生素D類似物的天然鈣生成活性對(duì)大多數(shù)臨床適應(yīng)證有潛在的益處[23]。綜上所述，低水平25(OH)D合并TPOAb陽(yáng)性的妊娠女性應(yīng)更加警惕妊娠期甲減的發(fā)生，建議及時(shí)補(bǔ)充維生素D，避免不良妊娠結(jié)局。雖然已證實(shí)維生素D缺乏與甲狀腺TPOAb陽(yáng)性有關(guān)，但是預(yù)防或治療自身免疫性疾病所需的最佳血清25(OH)D水平仍有爭(zhēng)議，還需要大量基礎(chǔ)研究進(jìn)一步明確。