血清MDA-LDL、ALP與急性冠脈綜合征患者PCI術后不良心血管事件的關系*

謝志江，李 敏，程瑞麗，齊 杰

河北省邯鄲市第一醫院心內一科，河北邯鄲 056000

隨著生活水平的提高，人口老齡化加劇，心血管疾病的發病率及病死率逐年上升，不僅危害人們的身心健康，也給社會帶來了嚴重的經濟負擔[1]。急性冠脈綜合征(ACS)是一種嚴重的心血管疾病，是基于冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發完全或不完全閉塞性血栓為病理基礎的一組臨床綜合征，常見的臨床表現為發作性胸悶、胸痛等，可導致心力衰竭、心律失常，甚至猝死，嚴重危害ACS患者的生命安全[2-3]。經皮冠狀動脈介入治療(PCI)是ACS患者常用的一種治療手段，PCI可以迅速疏通冠狀動脈內的閉塞性血栓，改善心肌灌注和供氧情況，顯著降低ACS患者的病死率[4-5]。但有研究發現，ACS患者PCI術后2年隨訪期內，累計病死率持續上升，總病死率達4.6%[6]。因此，尋找預測ACS患者預后的生物標志物有助于對不同預后的ACS患者進行個性化治療，降低心血管不良事件(MACEs)的發生率，從而降低病死率。動脈粥樣硬化是一種脂質代謝障礙的免疫炎性反應疾病，丙二醛修飾的低密度脂蛋白(MDA-LDL)和堿性磷酸酶(ALP)分別介導了脂質過氧化反應和血管鈣化，進而增加了ACS的發病率[7-8]。研究顯示MDA-LDL和ALP與心血管疾病的嚴重程度和病死率有關[7-9]，但關于MDA-LDL和ALP對ACS患者PCI術后MACEs的影響研究較少。本研究探討了ACS患者血清MDA-LDL和ALP水平與PCI術后MACEs的關系，旨在尋找能有效預測ACS患者PCI術后MACEs的臨床生物標志物，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年5月至2018年10月于本院住院治療的ACS患者266例，行PCI術后隨訪1年，隨訪期間失訪4例，成功收集262例患者資料，其中男177例，女85例；年齡61～84歲，平均(69.80±8.12)歲；體質量指數(BMI)19～28 kg/m2，平均(23.00±3.19) kg/m2；心率63～88次/分，平均(76.89±10.71)次/分；其中ST段抬高型心肌梗死(STEMI)186例、非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)76例；冠狀動脈鈣化分級：輕度鈣化162例，中重度鈣化100例；病變支數：單支174例，多支88例；既往病史：高血壓史153例，糖尿病史55例，高脂血癥史111例，慢性阻塞性肺疾病史65例。根據是否發生MACEs將262例患者分成發生MACEs組(60例)和未發生MACEs組(202例)。納入標準：(1)ACS患者診斷依據符合中國《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》[10]；(2)符合PCI治療指征并接受PCI治療[11]。排除標準：(1)實驗室檢查和臨床資料不全者；(2)合并有肝臟疾病者，如肝炎、酒精性肝病、肝硬化等；(3)合并有膽囊疾病者，如膽道梗阻；(4)合并有血液系統疾病者；(5)合并有感染性疾病、嚴重腎臟疾病、惡性腫瘤、心臟瓣膜病、先天性心臟病者；(6)不接受隨訪的患者。本研究通過醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 所有患者入院時詳細記錄其臨床資料，包括年齡、性別、BMI、心率、吸煙史、ACS家族史、既往病史(如糖尿病、高血壓、高脂血癥、慢性阻塞性肺疾病等)等。

1.2.2實驗室指標檢測 所有ACS患者于入院次日早晨空腹采集靜脈血6 mL，3 000 r/min，4 ℃的條件下離心10 min，分離血清，血清分裝A、B、C 3管，A管使用Ci16200全自動生化分析儀(美國Abbott公司)檢測血脂指標[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]和C反應蛋白(CRP)；B管使用免疫定量分析儀(美國COULTER公司)檢測血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平；C管使用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清MDA-LDL(美國Thermo公司)及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平(武漢菲恩生物科技有限公司)，ALP測定試劑盒檢測血清ALP水平(碧云天生物技術研究所)。另采集6 mL靜脈血于抗凝采血管中，使用Vi-CELL XR全自動細胞計數系統(美國BECKMAN公司)檢測白細胞計數(WBC)。

1.3隨訪 ACS患者出院后，使用電話隨訪和查閱再入院記錄的方式每1個月進行1次隨訪，隨訪時間為1年，隨訪截止日期為2019年11月1日，記錄患者MACEs發生情況，主要包括因心絞痛或心衰再入院、靶血管再次血運重建、非致命性心肌梗死和心源性死亡。

2 結 果

2.1ACS患者PCI術后MACEs發生情況 262例ACS患者中有60例(22.90%)發生MACEs，其中因心絞痛或心衰再入院患者41例(68.33%)，靶血管再次血運重建患者9例(15.00%)，非致命性心肌梗死患者6例(10.00%)，心源性死亡患者4例(6.67%)。

2.2臨床資料在兩組患者間的比較 發生MACEs組和未發生MACEs組患者性別、BMI、心率、吸煙史、ACS家族史、高血壓史、糖尿病史、ACS類型、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、WBC、冠狀動脈鈣化分級和病變支數比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。而發生MACEs組患者的年齡、有高脂血癥史和慢性阻塞性肺疾病史患者所占比例、CRP、CK、CK-MB、NT-proBNP、MDA-LDL和ALP水平均高于未發生MACEs組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 臨床資料在兩組患者間的比較

2.3影響MACEs發生的多因素Logistic回歸分析 建立非條件多因素Logistic回歸模型，以MACEs發生狀況為因變量，賦值1=發生，0=未發生。以表1中P<0.05的指標/因素為自變量。為提高統計效率并使回歸結果清晰，連續數值指標參考兩組總均值及中值進行分段(分層)。各變量賦值見表2。回歸過程采用逐步后退法，以進行自變量的選擇和剔除，設定α剔除=0.10，α入選=0.05?；貧w結果顯示，高脂血癥史、慢性阻塞性肺疾病史、NT-proBNP、MDA-LDL和ALP水平升高是ACS患者PCI術后MACEs發生的危險因素。見表2。

表2 影響MACEs發生的多因素Logistic回歸分析

2.4MDA-LDL、ALP、NT-proBNP預測ACS患者PCI術后MACEs的價值 由上述多因素Logistic回歸分析可知，MDA-LDL、ALP、NT-proBNP均對ACS患者PCI術后發生MACEs有顯著的影響作用，故進一步探討其預測價值。MDA-LDL、ALP、NT-proBNP預測ACS患者PCI術后MACEs的曲線下面積(AUC)分別為0.770(95%CI：0.580～0.961)、0.730(95%CI：0.540～0.911)、0.724(95%CI：0.455～0.988)。3項指標聯合檢測對ACS患者PCI術后MACEs的預測價值均高于各指標單獨檢測，AUC為0.852(95%CI：0.767～0.934)，準確度為0.844(221/262)。見表3、圖1。

表3 MDA-LDL、ALP、NT-proBNP預測ACS患者PCI術后MACEs的價值分析

注：A為各項單獨檢測，B為3項聯合檢測。

3 討 論

目前，我國心血管疾病發病人數持續增加，心血管疾病導致的死亡位居居民總死亡原因的第1位，城市為43.16%，農村為45.50%，病死率也位居首位，遠高于腫瘤等其他疾病，冠狀動脈疾病是引起我國城鄉居民死亡的主要心血管疾病之一[1]。ACS的致殘率和致死率均較高，早期對ACS患者的預后進行評估并及時給予合適的治療策略，可以改善患者MACEs的發生情況，有效降低ACS的病死率，因此尋找能有效預測ACS患者發生MACEs的臨床生物標志物，是目前心血管領域研究的熱點之一。

越來越多的證據表明，氧化修飾低密度脂蛋白可以通過損傷血管內皮細胞，促進血管內皮細胞黏附因子的表達以及促進單核細胞遷移來促使動脈粥樣硬化的形成[12-13]。MDA-LDL是最常見的一種氧化修飾低密度脂蛋白，可以反映冠狀動脈疾病嚴重程度[7]。本研究發現，發生MACEs組患者血清MDA-LDL水平高于未發生MACEs組，并且血清MDA-LDL水平升高是ACS患者PCI術后發生MACEs的危險因素，血清MDA-LDL預測ACS患者PCI術后MACEs的AUC為0.770(95%CI：0.580～0.961)，提示血清MDA-LDL水平可以輔助評估ACS患者的預后。關于MDA-LDL影響ACS患者預后的機制尚不清楚，推測可能與其能影響動脈粥樣硬化不穩定斑塊的形成有關，較高水平的MDA-LDL提示斑塊中脂質含量較高，纖維含量較低，而富含脂質的斑塊是PCI術后冠狀動脈再狹窄的高危標志物[14]。

ALP是一種磷酸單酯酶，主要通過影響血管鈣化、血管內穩態、炎癥和斑塊不穩定性參與心血管疾病的發生、發展[9,15]。既往研究顯示，血清高水平ALP與冠狀動脈粥樣硬化斑塊負荷有關，可以增加MACEs的發生率和病死率[16]，PARK等[17]對PCI術后的冠心病患者隨訪發現，血清高水平ALP患者PCI術后MACEs發生率升高，并且病死率更高。本研究發現血清ALP水平升高是ACS患者PCI術后MACEs發生的危險因素。血清ALP預測MACEs發生的AUC為0.730(95%CI：0.540～0.911)，提示血清ALP水平可以輔助評估ACS患者的預后。ALP影響ACS患者PCI術后MACEs發生風險的機制可能與以下兩方面有關：(1)焦磷酸鹽可以抑制血管鈣化，而ALP具有水解焦磷酸鹽的作用，從而促進血管鈣化，鈣化與冠狀動脈斑塊的不穩定性相關[18]；(2)ALP可能通過炎性反應介導MACEs的發生，既往研究顯示ALP與CRP之間存在相關性[19]。本研究也發現發生MACEs組患者血清CRP水平升高，提示血清ALP可能通過炎性反應影響ACS患者PCI術后MACEs發生風險。

NT-proBNP是被臨床廣泛用于診斷和評估急慢性心力衰竭的一種生物標志物，也有研究顯示NT-proBNP可以結合一些ACS國際評分系統預測ACS患者近遠期MACEs的發生風險，但準確性有限[20]。本研究結果顯示，單獨使用NT-proBNP預測MACEs發生的AUC為0.724(95%CI：0.455～0.988)，雖然可以用于輔助評估ACS患者的預后，但準確性仍然欠佳。而MDA-LDL、ALP和NT-proBNP聯合檢測用于預測MACEs的AUC為0.852(95%CI：0.767～0.934)，準確度為0.844。說明3項指標聯合用于預測ACS患者預后的價值高于MDA-LDL、ALP和NT-proBNP單獨應用。

此外，本研究還發現高脂血癥史和慢性阻塞性肺疾病史也是ACS患者PCI術后發生MACEs的危險因素。高脂血癥表現為機體的脂代謝異常，能促進動脈粥樣硬化形成[21]。慢性阻塞性肺疾病所引起的炎性反應可以損傷血管內皮細胞，進而抑制其纖溶功能，促進動脈粥樣硬化的形成[22]。動脈粥樣硬化的形成以及狀態的改變均會增加MACEs的發生風險。

綜上所述，高脂血癥史、慢性阻塞性肺疾病史、NT-proBNP、MDA-LDL和ALP水平升高是ACS患者PCI術后MACEs發生的危險因素；血清MDA-LDL、ALP和NT-proBNP的聯合檢測或可作為臨床預測ACS患者PCI術后MACEs發生風險的輔助手段。因此，對于有高脂血癥史和慢性阻塞性肺疾病史，入院時血清MDA-LDL、ALP和NT-proBNP水平較高的患者應設計個體化治療策略以降低MACEs的發生風險。