CYP2C19基因引導的個性化抗血小板治療在經皮冠狀動脈介入術后的應用Meta分析*

馬筱潔，張天一，史清海

1.新疆維吾爾自治區人民醫院輸血科，新疆烏魯木齊 830001；2.石河子大學醫學院臨床醫學系，新疆石河子 832002；3.新疆軍區總醫院全軍臨床檢驗診斷中心，新疆烏魯木齊 830001

經皮冠狀動脈(簡稱冠脈)介入術(PCI)主要采用球囊、支架重建冠脈血運，用于冠脈狹窄、閉塞等病變所致的冠心病。以氯吡格雷為代表的P2Y12抑制劑是PCI術后抗血小板治療的主要藥物。氯吡格雷的療效存在人群差異[1]，氯吡格雷用藥后出現“血小板高聚集”被定義為氯吡格雷抵抗。持續血小板高聚集與支架植入術后缺血事件強相關[2]。氯吡格雷代謝途徑相關功能缺陷基因可升高心血管不良事件風險[3-5]。由CYP2C19同工酶介導的藥代途徑是氯吡格雷活性代謝的重要途徑之一[6]。CYP2C19突變可導致同工酶功能下降，引發氯吡格雷無效或抵抗，CYP2C19突變基因與心血管事件密切相關，藥物代謝基因多態性種族分布不一，存在個體差異[7-13]。目前已有系統綜述和Meta分析闡明增加氯吡格雷維持劑量和高負荷預處理無法抵消缺陷基因引發的心血管不良事件風險[14-15]。指南推薦對基因突變者選用替代治療，但其療效參差不齊[16-19]。患者的生活習慣、合并癥、用藥依從性均可影響血小板功能或干擾氯吡格雷肝臟代謝[20-21]。CYP2C19基因引導的個性化P2Y12受體抑制劑療法能否帶來確切的臨床益處尚存爭議[22-23]。雖有Meta分析表明基因型或表型指導的抗血小板治療在降低主要不良心血管事件和出血事件中均未優于傳統治療[24]，但籠統地將主要不良心血管事件和出血事件作為結局指標，割裂了出血與血栓相互關聯的平衡性，使得研究不能切實反映氯吡格雷的實際療效。本研究納入了2010年1月1日至2020年10月1日發表的隨機對照試驗(RCT)，旨在分析CYP2C19基因引導的個性化療法存在的問題，評價CYP2C19基因引導組與標準治療組PCI術后全因死亡、心臟死亡、腦卒中、心肌梗死、出血的發生率、出血與缺血事件的合并發生率及其相應風險指標。進一步闡明CYP2C19基因引導的個性化療法能否改善患者PCI術后的臨床結局，為既往抗血小板用藥提供補充或糾正，為PCI術后抗血小板療法的制訂提供根據。

1 材料與方法

1.1文獻檢索策略 在PubMed、Cochrane Library和Embase平臺中檢索出2010年1月1日至2020年10月1日公開發表的RCT。英文檢索詞包含：(1)percutaneous coronary intervention；(2)clopidogrel；(3)CYP2C19。為避免遺漏，將同義詞納入檢索范圍。

1.2文獻納入排除標準 納入標準：(1)研究類型為RCT；(2)研究對象為PCI術后運用P2Y12抑制劑的患者；(3)干預措施為CYP2C19基因引導的個性化療法，對照措施為標準氯吡格雷療法；(4)主要結局指標為全因死亡、心臟死亡、心肌梗死、腦卒中和出血，次要結局指標為腦卒中、心肌梗死和出血的復合終點事件；(5)隨訪時長≥180 d。排除標準：(1)重復發表；(2)無法提取數據；(3)未進行臨床結局評估。

1.3文獻選擇 查閱文獻標題和摘要，對來自同一臨床試驗注冊號的多篇文章，選取樣本量最大的納入Meta分析。去除綜述、病例報告、個案報道和重復發表的文獻后，確定符合納入標準的臨床試驗。通篇閱讀，依據排除標準，去除不符合要求的文獻。

1.4數據提取 2名研究者獨立提取各項研究的數據。(1)基礎資料：第一作者、文章標題、發表年份、發表期刊；(2)試驗設計和方法學資料：分組依據、隨機方式、盲法設計與實施、樣本量估計、研究場所；(3)研究對象基本特征：國籍、年齡、性別、吸煙史、糖尿病史；(4)干預及對照措施、隨訪時限、終點事件發生率。如遇分歧通過討論或由第3位研究者決定。

1.5文獻質量評價 文獻質量評價由2名研究者分別參照Cochrane風險偏倚評價工具，對照偏倚評估條目對入選的臨床試驗進行隨機序列生成方法、分配方案是否隱藏、實施和參與者盲法、結局的評估盲法、是否存在不完整結局數據及對其的處理方式、是否存在報告偏倚及其他未說明的偏倚6方面的詳細評估。如遇分歧通過討論或由第3位研究者決定。

1.6終點臨床結局指標 本研究的主要結局指標為最長隨訪時間內，研究對象發生全因死亡、心臟死亡、心肌梗死、腦卒中和出血；次要結局指標為腦卒中、心肌梗死和出血的復合終點。

1.7統計學處理 應用I2檢驗評估異質性，I2>50%時，表明異質性顯著，使用隨機效應模型；I2<50%時，使用固定效應模型。當各項試驗存在顯著異質性時，采用亞組或敏感性分析明確異質性來源。合并終點臨床結局指標，運用Mantel-Haenszel統計方法計算RR及其95%CI，檢驗水準設為0.05。采用Cochrane Review Manager 5.4.1進行數據分析。

2 結 果

2.1納入研究的基本情況及質量評價 共檢索出513篇RCT，篩選程序如圖1。最終納入5項RCT[25-29]的7 328名研究對象，其中3 673名接受CYP2C19基因引導的個性化治療，3 655名接受標準治療。臨床試驗中位隨訪時限為12個月，涵蓋亞洲、歐洲、美洲地區，一般信息匯總于表1。各試驗均為開放標簽試驗，Cochrane風險偏倚評價見表2。

表1 納入研究一般信息

表2 Cochrane系統評價納入研究質量

圖1 文獻檢索及納入流程

2.2Meta分析

2.2.1基線資料 入選的7 328名研究對象中女性占25.3%；29.5%的研究對象曾經有過或當下有吸煙史；糖尿病患病率27.9%。各項研究的基線資料見表3。

表3 納入研究的研究對象基線資料

2.2.2臨床結局 CYP2C19基因引導組和標準治療組，全因死亡率分別為1.09% (35/3 225)和1.34%(43/3 215)(RR=0.81，95%CI：0.52～1.26，P=0.360)；心臟死亡率分別為1.46% (50/3 424)和1.79%(61/3 400)(RR=0.81，95%CI：0.56～1.16，P=0.250)；腦卒中發生率分別為0.49%(18/3 639)和0.63%(23/3 629)(RR=0.78，95%CI：0.42～1.44，P=0.430)；心肌梗死發生率分別為1.74%(64/3 673)和3.12%(114/3 655)(RR=0.55，95%CI：0.41～0.75，P<0.001)；出血發生率分別為1.77%(65/3 673)和2.11%(77/3 655)(RR=0.84，95%CI：0.61～1.16，P=0.290)；腦卒中、心肌梗死與出血復合發生率為3.96%(144/3 639)和5.84%(212/3 629)(RR=0.63，95%CI：0.43～0.93，P=0.020)；亞組分析顯示亞洲地區主要心血管不良事件發生率分別為2.64%(18/682)和6.18%(43/696)(RR=0.43，95%CI：0.25～0.73，P=0.002)。見表4。

2.2.3異質性檢驗 納入的5項RCT的全因死亡、心臟死亡、腦卒中、心肌梗死和出血發生率在各研究間無顯著異質性，I2<50%(P>0.1)。見表4。

表4 異質性檢驗及Meta分析結果

3 討 論

本研究共納入5項RCT，Cochrane風險偏倚結果顯示，各項研究均不符合盲法的設計要求。原因在于，CYP2C19基因引導組是在已知研究對象CYP2C19基因型情況的前提下制訂的。其次，參與制訂治療方案的醫生在決策前已知CYP2C19功能缺陷的個體在運用氯吡格雷治療過程中可能會發生氯吡格雷抵抗，在選擇替代治療藥物時易受主觀因素影響。各項研究中CYP2C19基因引導組與標準治療組均采用1∶1隨機對照設計。兩組年齡、性別比例、吸煙史、糖尿病史等基線資料具有可比性，5項研究無顯著異質性。單中心研究在總體的代表性上稍差，各項研究均有效降低了報告偏倚和部分選擇偏倚。

5項研究分別來自全球8個地區和國家；CYP2C19基因型在種族分布中有差異。有橫斷面研究顯示CYP2C19基因頻率在不同人種、不同地理區域間差異很大[30-31]。在整個非洲、歐洲和美國，氯吡格雷中代謝和慢代謝的平均患病率相似，約30%攜帶功能缺陷基因。然而，在亞洲人群中，70%以上的人群攜帶功能缺陷基因。亞組分析表明基因引導的個性化抗血小板治療在亞洲地區具有一定的臨床效果，有效降低了主要不良心血管事件的風險。

本研究針對納入文獻原始資料中的主要不良心血管事件進行單項拆分，在確保臨床結局指標定義一致后，進行定量綜合分析。基因引導的個性化治療顯著降低了PCI術后再次心肌梗死的發生率，且基因引導下的個性化抗血小板治療在減少出血、缺血事件的總體發生率上優于傳統治療。

本研究尚存在一定局限性。本研究試圖納入高質量RCT，以說明CYP2C19基因引導的個性化治療與“一刀切”式的傳統治療的差異。納入的RCT中存在單中心研究、隨訪時間不一致、個性化治療方案不統一等問題。不同試驗的干預措施存在差異，基因引導的個性化治療方案通常依據研究對象CYP2C19基因型制訂，但治療方案不完全相同。CYP2C19基因引導組中CYP2C19*1/*1型多選用氯吡格雷；CYP2C19*2/*2、*2/*3或*3/*3突變者傾向于選用替格瑞洛替代治療，僅XIE等[25]的研究對功能缺陷基因者選用高劑量氯吡格雷。各項研究未給出各組不同基因型患者的臨床結局事件發生率，無法比較兩方案在各基因型亞組中的有效性和安全性，對于納入的高質量RCT的資料利用不充分。CYP2C19基因引導組與標準治療組結局受多方因素干擾，其終點臨床結局是所有因素的綜合作用結果。有研究表明質子泵抑制劑、鈣通道阻滯劑、華法林等可在肝臟CYP450酶介導的藥物代謝途徑中阻礙或競爭細胞色素酶，影響氯吡格雷體內代謝[32]。血糖代謝紊亂者活化血小板水平較高，未成熟血小板的比例更高，可減弱氯吡格雷的抑制作用，且糖尿病與圍術期并發癥相關[33-34]。研究對象的糖尿病嚴重程度和吸煙狀況可能影響體內血小板的基礎反應性。

精準醫療是當今醫藥衛生事業前進的方向，針對特定人群的最優治療對于減少不良反應、提高藥物安全性、保證療效有著不可忽視的作用。基于藥物代謝基因或表型引導的個性化治療能否帶來“因地制宜”的臨床優勢，尚需要進一步探索。本研究對于今后CYP2C19基因引導的個性化治療的RCT提供了借鑒之處。考慮到藥物在體內發揮療效的過程中易受到研究對象內環境、遺傳變異、生活習慣、合并癥、藥物配伍等多方因素的影響，在設計臨床試驗時，應盡可能采用隨機區組控制混雜因素，防止人為干擾。明確個性化治療和標準治療的具體內容，包括劑量、劑型、給藥方式及頻率等。提高研究對象依從性，定期隨訪、敦促復診，以減少不依從或依從性低帶來的影響。制訂標準化測量方法，采用發病率、發生率等直接證據，避免采用中間結局替代指標以減少信息偏倚。在評價抗血小板藥物療效時應力求血栓與出血保持動態平衡，既預防血栓形成又避免血小板功能低下導致出血。當運用新型P2Y12抑制劑時，患者出血風險可能提高[35]，同理，抗血小板療效不佳亦可發生血栓。以心肌梗死、缺血性腦卒中、支架內血栓形成為代表的缺血事件和出血事件作為血栓與出血的結局觀測指標，兩者彼此關聯，其復合發生率可以更好地代表體內抗血小板藥物的實際臨床療效，更全面地評估抗血小板治療方案的安全性和有效性。

綜上所述，CYP2C19基因引導的個性化治療與標準治療相比可明顯降低PCI術后1年內再發心肌梗死風險，減少腦卒中、心肌梗死和出血的發生。